多项研究表明，HER2mut是内分泌治疗耐药的独特机制。而临床前研究结果已表明，内分泌治疗和来那替尼联合治疗可产生叠加的抗肿瘤作用。这项单组多队列II期试验共招募40例患者，研究人员在氟维司群经治(n = 24)或氟维司群初治队列(n = 11)的ER +/HER2mut、HER2非扩增转移性乳腺癌(MBC)患者中评价了来那替尼联合氟维司群的疗效。而ER阴性/HER2mut MBC患者在探索性ER队列中接受来那替尼单药治疗(n = 5)。

　　来那替尼以标准剂量240mg口服，每日1次。在第一个28天周期的第1天和第15天，给予氟维司群500 mg进行肌肉注射，然后在每个周期的第1天给药。所有患者均完成了方案治疗。主要终点为CBR,定义为完全/部分缓解[CR/PR]加疾病稳定[SD]> 24周的比率。

　　试验结果显示，氟维司群经治、氟维司群初治和ER-队列的临床获益率(CBR:95%CI)分别为38%(18-62%)、30%(7-65%)和25%(1-81%)。氟维司群治疗组中位无进展生存期为24周，其中，1例患者出现完全缓解(CR)， 4例患者出现部分缓解(PR)。氟维司群初治组中位无进展生存期为20周， 3例患者出现部分缓解（PR）。ER-组中位无进展生存期为8.5周，CBR为25%，1例患者出现完全缓解（PR）。CBR似乎与小叶组织学呈正相关，与HER2 L755改变呈负相关。进展时23例患者中有5例检测到获得性HER2mut.13例小叶病变患者的CBR为61.5%，其中1例出现完全缓解， 4例出现部分缓解。

　　在安全性方面，最常见的可能与研究相关的AE为腹泻(85%)、恶心(53%)、疲乏(50%)、厌食(35%)和AST升高(28%)。最常见的3级AE为腹泻(25%)。其他AE多为1级和2级，未见4级AE.其中6例(15%)接受neratinib联合氟维司群治疗的患者因恶心/呕吐(n = 2)、腹泻(n = 3)或肝酶升高(n = 1)而将Neratinib剂量降低至每日200 mg.1例患者因腹泻第2次将剂量降至160 mg/天。但没有患者因AE中止治疗。

　　在探索性分析中，4例ER阳性患者，在来那替尼和氟维司群联合治疗过程中病情进展，加用曲妥珠单抗 (Herceptin)，1例TNBC患者，也在疾病进展时加用曲妥珠单抗。在这5例患者中，有4例患者的中位无进展生存期为28周。在4例患者（3例PR,1例SD≥24周）中观察到CB,中位无进展生存期为28周28周(95%CI 18-NA)。值得注意的是，所有4例缓解患者既往均在来那替尼或来那替尼 + 氟维司群治疗期间发生过CB.ctDNA分析显示，加入曲妥珠单抗后HER2mut VAF减少，随后进展时升高。同样，在进展时观察到获得性HER2mut.而添加曲妥珠单抗后观察到的疗效改善，也突出了双重HER2阻断对该患者群体的重要性。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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