原发中枢神经系统淋巴瘤（PCNSL）是较罕见的一种结外淋巴瘤，患者的治疗反应及总体生存均劣于系统性淋巴瘤，很多治疗药物难以透过血脑屏障，因而初治患者的一线治疗并无广泛接受的统一方案。随着医学的发展进步，新型小分子药物在血脑屏障通透性上彰显优势，可以一定程度的减少细胞毒药物的应用，从而达到提高疗效、延长生存、增加治疗耐受性的目的。Bruton酪氨酸激酶抑制剂（BTKi）伊布替尼能够作通过B细胞受体通路发挥抗B细胞肿瘤作用，并且能够透过血脑屏障，到达中枢神经系统有效地发挥其抗肿瘤作用。伊布替尼单药及联合方案在复发/难治性PCNSL中的作用已经过临床试验的验证，在初治PCNSL患者中的尝试有限。随着伊布替尼联合方案的不断开发，相信一定能够给PCNSL患者带来更好的治疗获益。

　　原发性中枢神经系统淋巴瘤(PCNSL)是一种罕见的结外淋巴瘤，大多数PCNSL病理分类为弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)。目前，国内外血液学者除了对大剂量甲氨蝶呤(HD-MTX)的治疗地位具有统一认可外，对于初治PCNSL诱导和巩固治疗的最佳联合方案还没有形成共识。伊布替尼为代表的BTKi作为治疗复发/难治性病例的二线推荐，是我们探索联合方案的重要依据。本研究描述了伊布替尼联合利妥昔单抗和大剂量甲氨蝶呤(I-RM方案)治疗初治PCNSL相关经验。

　　本研究是一项由研究者发起的Ⅰ期临床试验，经脑组织活检、全身影像学、骨髓和脑脊液等检查，明确诊断为原发中枢神经系统弥漫大B细胞淋巴瘤、且具有免疫化疗指征的患者纳入研究。肿瘤组织的二代测序用于检测B细胞淋巴瘤常见热点突变。基于伊布替尼的I-RM联合诱导方案具体用法为：利妥昔单抗375mg/m2 d0，甲氨蝶呤3.5g/m2 d1，伊布替尼560mg qd从血浆甲氨蝶呤浓度<0.1umol/L开始至第28天，每28天为一个治疗周期。4个周期诱导治疗后，达到CR/CRu/PR的患者接受自体外周血造血干细胞移植（HSCT）或额外2个周期的I-RM方案作为巩固治疗。之后根据患者的意愿，选择伊布替尼或来那度胺单药治疗作为维持治疗，直到疾病进展。主要终点是该方案在初治PCNSL中的安全性和有效性。

　　共有16例患者纳入该临床试验。所有患者均为DLBCL,包括14例非GCB亚型和2例GCB亚型，最常见的突变基因为PIM1(68.75%)、MYD88(43.75%)和CD79B(37.50%)，中位随访时间为24.5(6-37)个月。疗效判断显示，经过4个周期I-RM方案诱导治疗，ORR高达94%，8例(50%)患者达到CR, 7例(44%)患者达到PR, 仅1例(6%)患者病情进展并退出临床试验。15例应答患者中，5例(33%)接受了HSCT、 10例(67%)接受了额外2周期的I-RM方案作为巩固治疗。之后93%(14/15)患者接受了维持治疗，其中6例为来那度胺单药、8例为伊布替尼单药。2例患者在维持治疗期间复发，其中1例因病情进展而死亡。生存分析显示，经I-RM方案诱导治疗后，PCNSL患者生存获益显著，随访24.5个月，中位PFS和OS仍未达到，预计3年OS和PFS分别可达88.9%和86.5%。

　　安全性分析显示，I-RM方案耐受性良好。中位随访24.5个月，未观察到4级不良事件。3级血液学毒性反应包括淋巴细胞减少3例、中性粒细胞减少1例。3级非血液学毒性包括高血压1例、血清肌酐升高1例。研究结果表明，伊布替尼联合方案作为初治PCNSL的一线方案是有效和安全的，并可能延长患者生存。未来需要更多的病例数据和更长的随访时间来确认我们的结论。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：伊布替尼/依鲁替尼(IBRUTINIB)在华氏巨球蛋白血症中的疗效如何？

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