2018年11月2日，辉瑞公司宣布，FDA批准该公司研发的第三代ALK酪氨酸激酶抑制剂(TKI)劳拉替尼（Lorlatinib）上市，用于治疗ALK阳性转移性非小细胞肺癌（NSCLC）。2021年3月4日，FDA批准该药的补充申请，适应症扩展至ALK阳性NSCLC的一线治疗。2020年2月劳拉替尼上市，适应症为：用于治疗克唑替尼治疗进展后或至少一种ALK TKI抑制剂治疗进展后；或阿来替尼/色瑞替尼作为首个ALK TKI治疗进展后的ALK阳性晚期NSCLC.2021年7月12日，国家食品药品监督管理局药品评审中心官网显示，劳拉替尼两项申请已经被纳入拟优先评审，申请的适应症为：用于既往接受过一种或多种ALK TKI治疗的ALK阳性局部晚期或转移性NSCLC.

　　ALK抑制剂的出现改变了NSCLC治疗格局，小分子抑制剂靶向治疗也写入ALK突变NSCLC治疗指南。而ALK的不同位点突变等原因成为了一二代ALK TKIs治疗的绊脚石，在使用克唑替尼耐药的患者中，最常见的是G1269A突变，在使用≥1个二代ALK TKI耐药的患者中，G1202R/del是最常见的基因改变。

　　劳拉替尼II期临床试验（NCT01970865）将228者根据既往是否使用过ALK抑制剂、使用ALK抑制剂的情况以及是否联合化疗分为试验1-5组（EXP1-5）。其中有1/4的患者在血浆或者组织中检测到ALK突变。59位患者既往使用过克唑替尼（EXP2-3A），ORR为73%，中位持续缓解时间（DOR）未达到，中位PFS为11.1个月。在139名患者既往接受过一个甚至2个以上二代TKI治疗患者中（EXP3B-5），ORR为40%，中位DOR为7.1个月，中位PFS为6.9个月。在克唑替尼耐药的患者中，劳拉替尼在无论有无ALK TKIs突变位点疗效均相当。而在一个或多个二代ALK TKIs失败的患者中，ALK突变患者的客观缓解率为62%，无突变组缓解率为32%；根据组织基因检测，ALK突变组PFS为11个月，无突变组为5.4个月。劳拉替尼在一二代TKI耐药且突变的患者中效果显著。

　　在EXP3B-5组中，颅内ORR为56.1%，颅外ORR为36.7%；劳拉替尼在第二代ALK TKI治疗后的颅内和颅外抗肿瘤活性具有临床意义，颅内与颅外ORR升高，特别是在治疗线较少的患者中。在69例 ROS1阳性NSCLC患者中（NCT01970865），中位随访时间21.1个月，未使用过TKIs的21名患者，ORR和颅内反应率分别为62%和64%；既往接受过克唑替尼的患者，ORR和颅内反应率分别为35%和50%。

　　全球、随机、III期试验（NCT03052608 ）数据显示，296例既往未接受过针对转移性疾病的全身治疗的晚期ALK阳性NSCLC患者中，随机分配结果为劳拉替尼（149）或克唑替尼（147）单药治疗组。1年时间，劳拉替尼组无进展存活百分比为78%（95%CI,70-84），而克唑替尼组仅39%（95%CI,30-48）；劳拉替尼客观缓解率达76%（克唑替尼58%）；在可检测到脑转移的患者中，颅内缓解率为82%（克唑替尼23%），其中71%接受劳拉替尼治疗的患者为完全缓解。

　　劳拉替尼最常见的不良事件是高脂血症、水肿、体重增加、周围神经病变和认知改变。3级或4级以上的不良事件主要是与脂质水平改变相关，仅有7%的患者因为不良事件停止治疗，无治疗相关的死亡发生。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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