辉瑞先后研发了第一代ALK抑制剂克唑替尼（crizotinib）、第二代ALK抑制剂阿来替尼（alectinib）、塞瑞替尼（ceritinib）、Brigatinib。但是，以上ALK抑制剂对具有获得性耐药突变的患者束手无策。作为第三代ALK抑制剂，劳拉替尼lorlatinib能够克服获得性耐药，并且具有较强的穿透血脑屏障的能力，用于晚期ALK阳性NSCLC患者（包括先前ALK TKIs治疗失败的患者）的临床治疗。

　　Lorlatinib（商品名：LORBRENA）劳拉替尼是一种口服的具有抗ALK和ROS1体外活性的酪氨酸激酶抑制剂（TKI），对ALK、ROS1，以及TYK1、FER、FPS、TRKA、TRKB、TRKC、FAK、FAK2和ACK具有体外抑制活性。2018年11月2日，美国食品药品监督管理局（FDA）批准lorlatinib劳拉替尼用于治疗在接受克唑替尼（以及至少其它一种ALK抑制剂）后病情仍进展，或在接受阿来替尼或塞瑞替尼作为第一个ALK抑制剂治疗后病情仍进展的ALK阳性转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。

　　Ⅲ期CROWN研究头对头比较了劳拉替尼和克唑替尼用于未经治疗的ALK阳性NSCLC一线治疗的疗效和安全性。入组患者按1∶1比例随机分配接受劳拉替尼（100mg，QD）或克唑替尼（250mg，BID）治疗。两组患者在疾病进展后不允许交叉治疗。研究的主要终点为盲化独立评审委员会（BICR）评估的PFS。次要终点包括研究者评估的PFS、BICR和研究评估的客观缓解率（ORR）、BICR评估的颅内ORR（IC-ORR）、总生存期（OS）、安全性、生活质量等。

　　从2017年5月至2019年2月，CROWN研究共纳入296例患者：Lorlatinib劳拉替尼组149例，克唑替尼组147例。对BICR评估PFS，Lorlatinib组尚未达到（发生28%的PFS事件），而克唑替尼组为9.3个月（发生59%的PFS事件），Lorlatinib降低疾病进展或死亡风险代72%（HR=0.28，95%CI:0.19～0.41，单侧P＜0.001）。亚组分析结果显示，各亚组人群均能够从Lorlatinib治疗中取得PFS的获益。

　　研究者评估的PFS与BICR评估的PFS数据保持一致，Lorlatinib劳拉替尼组和克唑替尼组的中位PFS分别为未达到和9.1个月。在其他次要终点上，BICR评估的ORR，Lorlatinib组和克唑替尼组分别为76%和58%，中位缓解持续时间（DOR），两组分别为未达到和11.0个月。此外，BICR评估显示，相比克唑替尼，Lorlatinib劳拉替尼显示出优异的颅内疗效。

　　整体而言，研究的结果支持Lorlatinib劳拉替尼作为一种有效的一线治疗方案用于晚期ALK阳性NSCLC。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：劳拉替尼/洛拉替尼(LORLATINIB)单药治疗ALK肺癌的效果胜于克唑替尼？

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