Lorlatinib(商品名:LORBRENA,劳拉替尼)是一种口服的具有抗ALK和ROS1体外活性的酪氨酸激酶抑制剂(TKI),对ALK、ROS1,以及TYK1、FER、FPS、TRKA、TRKB、TRKC、FAK、FAK2和ACK具有体外抑制活性。辉瑞先后研发了第一代ALK抑制剂克唑替尼(crizotinib)、第二代ALK抑制剂阿来替尼(alectinib)、塞瑞替尼(ceritinib)、Brigatinib。但是,以上ALK抑制剂对具有获得性耐药突变的患者束手无策。作为第三代ALK抑制剂,lorlatinib能够克服获得性耐药,并且具有较强的穿透血脑屏障的能力,用于晚期ALK阳性NSCLC患者(包括先前ALK TKIs治疗失败的患者)的临床治疗。
2018年11月2日,美国食品药品监督管理局(FDA)批准劳拉替尼(Lorlatinib)用于治疗在接受克唑替尼(以及至少其它一种ALK抑制剂)后病情仍进展,或在接受阿来替尼或塞瑞替尼作为第一个ALK抑制剂治疗后病情仍进展的ALK阳性转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者。Lorlatinib劳拉替尼临床Ⅲ期CROWN研究中期分析结果在2020年欧洲肿瘤内科学会(ESMO)虚拟年会上发布。数据显示,相比克唑替尼,第三代间变性淋巴瘤激酶(ALK)酪氨酸激酶抑制剂(TKI)Lorlatinib一线治疗ALK阳性NSCLC能够降低疾病进展或死亡风险达72%(HR=0.28,单侧P<0.001)。
Ⅲ期CROWN研究头对头比较了劳拉替尼和克唑替尼用于未经治疗的ALK阳性NSCLC一线治疗的疗效和安全性。入组患者按1∶1比例随机分配接受劳拉替尼(100mg,QD)或克唑替尼(250mg,BID)治疗。两组患者在疾病进展后不允许交叉治疗。研究的主要终点为盲化独立评审委员会(BICR)评估的PFS。次要终点包括研究者评估的PFS、BICR和研究评估的客观缓解率(ORR)、BICR评估的颅内ORR(IC-ORR)、总生存期(OS)、安全性、生活质量等。
从2017年5月至2019年2月,CROWN研究共纳入296例患者:Lorlatinib劳拉替尼组149例,克唑替尼组147例。对BICR评估PFS,Lorlatinib组尚未达到(发生28%的PFS事件),而克唑替尼组为9.3个月(发生59%的PFS事件),Lorlatinib降低疾病进展或死亡风险代72%(HR=0.28,95%CI:0.19~0.41,单侧P<0.001)。亚组分析结果显示,各亚组人群均能够从Lorlatinib治疗中取得PFS的获益。
研究者评估的PFS与BICR评估的PFS数据保持一致,劳拉替尼组和克唑替尼组的中位PFS分别为未达到和9.1个月。在其他次要终点上,BICR评估的ORR,劳拉替尼组和克唑替尼组分别为76%和58%,中位缓解持续时间(DOR),两组分别为未达到和11.0个月。此外,BICR评估显示,相比克唑替尼,Lorlatinib显示出优异的颅内疗效。整体而言,研究的结果支持Lorlatinib作为一种有效的一线治疗方案用于晚期ALK阳性NSCLC。如有需要,请咨询康必行海外医疗医学顾问:4006-130-650或扫码添加下方微信,我们将竭诚为您服务!点击拓展阅读:劳拉替尼/洛拉替尼(LORLATINIB)用于ALK阳性晚期非小细胞肺癌的临床研究情况