来那替尼是一种口服的、不可逆的小分子HER抑制剂，通过细胞色素P450 CYP3A代谢，平均半衰期为14 h。来那替尼不仅能抑制HER-1、HER-2和HER-4磷酸化，还可阻断PI3K/Akt和Ras/Raf/MEK/ERK通路的下游信号传导。

　　有研究显示，HR阳性HER-2阳性肿瘤异种移植小鼠，曲妥珠单抗±帕妥珠单抗联合紫杉醇治疗后，予以单药氟维司群治疗者很快复发，而来那替尼联合氟维司群治疗者维持了更长的肿瘤缓解时间；内分泌治疗引起的雌激素受体(estrogen receptors, ER)阻断，可导致HER受体酪氨酸激酶通路再次激活，因此延长HER通路阻断时间，可改善HR阳性HER-2阳性乳腺癌的预后。此外，来那替尼还能克服曲妥珠单抗及部分化疗药物的耐药而发挥抗肿瘤作用。Canonici等报道，在曲妥珠单抗耐药的细胞株和小鼠模型中，曲妥珠单抗联合来那替尼方案比单药曲妥珠单抗或单药来那替尼的抗肿瘤效果更明显。Zhao等的研究显示，来那替尼在体内、体外和离体实验中均可逆转ABCB1(ATP-binding cassette B1)介导的肿瘤化疗的多重耐药性。因此，来那替尼在临床治疗中前景可期。

　　对于早期乳腺癌的辅助治疗，无论是曲妥珠单抗延长治疗的HERA研究、曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗的APHINITY研究，还是曲妥珠单抗联合拉帕替尼的ALTTO研究，在HR阳性HER-2阳性乳腺癌亚组中，均联合了内分泌治疗，结果均未显示进一步获益。然而，ExteNET研究，一项来那替尼强化辅助治疗的多中心、随机、双盲、安慰剂对照Ⅲ期临床试验，评估了HER-2阳性早期乳腺癌患者完成1年曲妥珠单抗辅助治疗后再予以来那替尼强化辅助治疗1年的疗效和安全性。结果显示，来那替尼组较安慰剂组显着提高2年无浸润疾病复发生存(invasive disease-free survival, iDFS)率(分别为94.2%和91.9%)和5年iDFS率(分别为90.2%和87.7%)；其中HR阳性HER-2阳性患者(RR＝0.51，95% CI为0.33～0.77，P＝0.0013)较HR阴性HER-2阳性患者(RR＝0.93，95% CI为0.60～1.43，P＝0.74)获益更加明显；在亚洲人群中，2年和5年iDFS风险分别降低了30%和43%，与全球整体研究结果一致。安全性分析显示，奈拉帕尼最常见的不良反应为腹泻，3级腹泻的发生率为40%，4级腹泻的发生率<1%)。来那替尼强化辅助治疗第1个月内，患者健康相关生活质量出现短暂下降(与腹泻相关)，之后逐渐恢复，可见来那替尼长期耐受性良好。

　　基于ExteNET研究结果，2017年来那替尼获得美国食品与药品管理局(Food and Drug Administration, FDA)批准用于HER-2阳性早期阳性乳腺癌的强化辅助治疗。同时，因其主要不良反应为腹泻，FDA建议在治疗的前56 d使用止泻药洛哌丁胺进行预防。2018年，因ExteNET研究显示来那替尼在HR阳性乳腺癌亚组中疗效更加明显，欧盟批准其用于HR阳性HER-2阳性早期乳腺癌。在国内，中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范和中国临床肿瘤学会乳腺癌诊疗指南推荐，对于已完成曲妥珠单抗治疗且存在复发风险的HER-2阳性乳腺癌患者，可考虑序贯来那替尼治疗1年。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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