吉瑞替尼(Gilteritinib)是一个由Astellas Pharma，Inc.（日本东京）合成和开发的吡嗪羧酰胺衍生物。计算模型研究表明，该药物与ATP结合位点结合，并与F691看门残基相互作用。吉瑞替尼属于I型激酶抑制剂，通常不受激活环（activation loop）中突变的影响（例如D835的突变）。体外激酶扫谱实验表明，吉瑞替尼具有抗FLT3、ALK和AXL的活性。基于细胞模型的实验几乎总是可以更好地预估药物在体内的活性。使用多种AML细胞模型（MV4-11、Molm13 / 14、SEMK2和Ba / F3转染），吉瑞替尼抑制FLT3-ITD突变型自磷酸化的IC50为~1 nM，而对野生型则为~5 nM。使用原代培养的FLT3-ITD AML患者的细胞也可以得到类似的活性数值。

　　研究检测了吉瑞替尼联合一线强化化疗治疗新诊断的AML成人患者的安全性/耐受性和抗肿瘤活性。该研究是一项正在进行的开放标签、剂量递增/扩展研究，评估吉瑞替尼联合7+3诱导化疗和大剂量阿糖胞苷（HD-ARA-C）巩固化疗、以及作为单药维持疗法在新确诊的18岁及以上AML（不包括核心结合因子[CBF]易位）成人患者中的安全性、耐受性和抗肿瘤活性。剂量递增遵循3+3设计。3-6连续队列受试者接受了40、80、120、200mg/天吉瑞替尼。受试者接受了≤2个周期的7+3诱导方案（阿糖胞苷[AraC，100mg/m2/天]d1-d7 + 伊达比星[12mg/m2/天]d1-d3[剂量递增和剂量扩展队列]，以及d4-d17接受每日一次gilteritinib）。按照计划表完成剂量扩展队列后，入组一个新的患者队列，在这个由6例患者组成的队列中，gilteritinib给药时间改为d8-d21，同时d1-d3给予柔红霉素（90mg/m2/天）作为伊达比星的一种替代蒽环类药物。在巩固化疗期间，受试者接受了阿糖胞苷（1.5g/m2/每12小时，d1、d3、d5）和每日一次诱导剂量的吉瑞替尼（d1-d14）≤3个周期。剂量扩展队列受试者接受了剂量递增期间确定的推荐扩展剂量吉瑞替尼。研究中，允许对治疗有反应的患者进行移植。在巩固或稳定植入移植后，受试者接受每日一次gilteritinib维持治疗（28天为一个周期，≤26周期）。

　　截止2018年7月2日，共入组62例患者，60例被纳入安全性分析组。大多数受试者为男性（66.7%，年龄中位数为59.5岁[范围:23-77]，32例[52.3%]携带FLT3突变[FLT3-ITD，n=23]）。在剂量递增期间，40mg/天队列d1-d14接受吉瑞替尼的2例受试者经历了剂量限制性毒性（DLT：中性粒细胞减少症、血小板减少症、射血分数降低）。吉瑞替尼诱导计划表改变后，在此剂量下不再发生DLT。200mg/天队列中有2例受试者经历DLT。最大耐受剂量和推荐的扩展剂量确定为120mg/天。

　　最常见的≥3级不良反应：发热性中性粒细胞减少症（63.3%）、血小板减少症（18.3%）、血小板计数降低（16.7%）、中性粒细胞减少症（15.0%）、细菌血症（10.0%）、败血症（10.0%）和白细胞计数降低（10.0%）。严重药物相关不良反应：发热性中性粒细胞减少症（n=9例），以及小肠梗阻、肺部感染、脓毒症、射血分数降低（均n=2）。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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