2022年2月ASCO全体会议期间发布的1/2期CodeBreaK 100试验（NCT03600883）的研究结果显示，索托拉西布（Lumakras）对重度预治疗的KRAS G12C突变型晚期胰腺癌患者的活性具有临床意义。在16.8个月（范围0.6-16.8）的中位随访期内，1期和2期试验都按照盲法独立中心审查（BICR）和实体肿瘤疗效评价标准（RECIST v1criteria）对38名患者进行了评估，经过该KRAS G12C抑制剂治疗后，客观缓解率（ORR）达到了21.1% (95% CI, 9.55%-37.32%)。杜克大学医学中心首席研究作者John H. Strickler博士在数据报告中表示：“该报告是评估这种KRAS G12C抑制剂对KRAS G12C突变型胰腺癌患者的疗效和安全性的最大数据集，这些数据支持进一步探索索托拉西布（sotorasib）在相关患者群体中的应用。”

　　获得监管部门批准用于胰腺导管腺癌（PDAC）患者的二线治疗方案可提供约6个月的生存期以及约16%的缓解率。值得注意的是，据Strickler所说，对于那些在一线或二线化疗中发生疾病进展的患者，仍没有任何提高生存率的方法。约90%的胰腺导管腺癌（PDAC）患者的肿瘤中带有KRAS基因突变，其中检测到KRAS G12C突变的患者约占1%-2%。目前还没有批准针对KRAS G12C突变型胰腺导管腺癌（PDAC）患者的靶向治疗。

　　在全球、开放标签的1/2期CodeBreaK 100试验中，研究人员着手于研究索托拉西布（sotorasib）在 KRAS G12C突变的晚期实体瘤患者中的应用。该试验的招募要求为：患有携带KRAS p.G12C突变的局部晚期或转移性胰腺癌，并且之前接受过一次或多次系统治疗的患者，或者是对现有疗法不耐受/不符合要求的患者。试验分为两个阶段。在剂量递增和扩展的第一阶段，12名患者接受该药物，直到疾病进展或研究结束。该试验的主要终点是安全性和耐受性，次要终点包括药代动力学、客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DOR）、疾病控制率（DCR）、无进展生存期（PFS）以及疾病稳定持续时间。

　　研究的第二阶段是对26名患者进行药物评估。该阶段试验的主要终点是按照盲法独立中心审查（BICR）和实体肿瘤疗效评价标准（RECIST v1criteria）得到客观缓解率（ORR），关键次要终点包括缓解持续时间（DOR）、疾病控制率（DCR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）、显效时间（TTR）和安全性。1/2期试验中的38名患者均口服索托拉西布（sotorasib），每日一次，每次剂量为960 mg。

　　所有患者的中位年龄为65.5岁（范围45-81岁），其中76.3%的患者为男性，57.9%的患者体力状况评分（ECOG）为1分，97.4%的患者患有腺癌。试验招募到的所有患者都为IV期；然而，7.9%的患者在最初诊断时为I期，28.9%的患者为II期，7.9%的患者为III期，55.3%为IV期。此外，44.7%的患者在1个身体部位有转移，39.5%在2个部位有转移，15.8%在3个或3个以上部位有转移。最常见的转移部位是肝脏（81.6%），其次是肺（42.1%）、谷歌（10.5%）和脑（2.6%）。值得注意的是，44.7%的患者接受过3次或以上的既往治疗，34.2%的患者接受过2次既往治疗，21.1%的患者接受过1次既往治疗。既往治疗次数的中位数为2（范围1-8）。最常见的既往治疗是化疗（100.0%），形式为氟嘧啶（89.5%）、伊立替康（86.8%）、奥沙利铂或顺铂（84.2%）、吉西他滨（73.7%）、白蛋白结合型紫杉醇（Abraxane；65.8%）和脂质体伊立替康（13.2%）。只有不超过3%（3.6%）的患者曾接受过厄洛替尼（Tarceva）既往治疗。

　　此外，76.3%的患者曾接受过FOLFIRINOX化疗方案治疗（氟尿嘧啶、亚叶酸钙、伊立替康和奥沙利铂），65.8%接受了吉西他滨+白蛋白结合型紫杉醇治疗，13.2%接受了5-氟尿嘧啶+脂质体伊立替康治疗。生存分析的估计数据显示，索托拉西布（sotorasib）的中位缓解持续时间（DOR）为5.7个月（95%CI，1.6-不可评估）。此外，按照盲法独立中心审查（BICR），接受该KRAS G12C抑制剂治疗后，疾病控制率（DCR）达到了84.2%（95%CI，68.75%-93.98%）。指出：“与基线检查相比，38名患者中有30名患者的复发病灶总直径减小。”生存分析估计显示，索托拉西布（sotorasib）组的中位无进展生存期（PFS）为4.0个月（95%CI，2.8-5.6），中位总生存期（OS）为6.9个月（95%CI，0-9.1）。

　　试验对至少服用过1剂索托拉西布（sotorasib）的所有38名患者进行了安全性评估。42.1%的患者出现了与治疗相关的不良反应（TRAEs）；31.6%的患者表现为2级或更高，15.8%的患者表现为3级或更高。显着的3级或更高级别的治疗相关的不良反应（TRAEs）包括腹泻（5.3%）、疲劳（5.3%）、腹痛（2.6%）、丙氨酸转氨酶升高（2.6%）、胸腔积液（2.6%）和肺栓塞（2.6%）。13.2%的患者出现了毒性反应，导致剂量减少或者治疗中断，7.9%的患者出现了严重的毒性反应。值得注意的是，没有因治疗相关的不良反应（TRAE）导致死亡或者治疗中断的情况出现。

　　研究人员分享了参与试验的一个女性患者的例子，她在接受索托拉西布（ sotorasib）治疗时获得了部分缓解。这位患者64岁，最初诊断为IV期胰腺癌。此外，她在肝脏、淋巴结、肺和腹膜都有转移病灶。她曾接受FOLFIRINOX化疗方案作为一线治疗，并在该方案治疗期间发生了疾病进展。该患者接受索托拉西布（ sotorasib）治疗后，TTR为1.3个月，缓解持续时间（DOR）为5.8个月，无进展生存期（PFS）为7.1个月，总生存期（OS）为7.1个月。他说:“该患者的目标病灶的基线直径为2.2厘米。18周过后，该直径减小到0.8厘米。第18周时按照实体肿瘤疗效评价标准（RECIST criteria）进行评估，她的肿瘤体积减少了42%。”

　　2021年5月，FDA批准sotorasib (Lumakras)上市，成为首个治疗KRAS G12C突变型非小细胞肺癌(NSCLC)成人患者（既往至少接受过一次系统治疗）的药物。2022年1月10日，欧盟委员会授予sotorasib (Lumykras，索托拉西布)有条件的营销授权，用于治疗携带KRAS G12C突变的晚期非小细胞肺癌(NSCLC)成人患者，这些患者既往至少接受过一次系统治疗后疾病进展。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：索托拉西布(SOTORASIB/AMG 510)可以有效精准的治疗肺癌患者？

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