慢性淋巴细胞白血病（CLL）是成熟B淋巴细胞在外周血、骨髓和次级淋巴组织中克隆性增殖而引起的肿瘤性疾病，多发于老年人。伊布替尼作为CLL一线治疗的分子靶向药，通过抑制对B细胞发育和增殖起着重要作用的布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）而发挥作用。维奈托克是一种新型小分子靶向药物，可特异性抑制抗凋亡蛋白BCL2。经美国食品药品监督管理局（FDA）批准，维奈托克和CD20抗体联合治疗可作为CLL二线方案。

　　此外，伊布替尼和维奈托克联合治疗的临床试验正在进行。根据初期报道结果，患者获得完全缓解（CR）和无法检测微小残留病（uMRD）的概率显着增高。然而，目前临床研究人员并不清楚两种药物的联合发挥作用的机制。为了能更好地了解其内在作用机制，并对CLL患者的治疗策略做出指导。

　　研究人员首先构建了CLL体外细胞增殖模型，该模型成功地模拟了体内肿瘤细胞生长环境，奠定了研究的基础。基于这一模型，研究人员将肿瘤细胞分为两类，一类是在骨髓（BM）/淋巴结（LN）中产生的具有增殖能力的增殖型（分裂型）CLL细胞，通常被认为是导致临床预后差的重要指征；另一种是游离到外周循环中处于不增殖状态的静息型（休眠型）CLL细胞。文章从肿瘤细胞的增殖特性入手，解释了伊布替尼和维奈托克联合治疗，能够分别靶向不同亚型的CLL细胞，最大程度地缩小肿瘤微小残留病，最终能够减少疾病的复发。

　　分离外周血中静息型CLL细胞的方法简单且成本较低，因而常用于做药物试验。但该类型的CLL细胞不具备增殖能力，且离体2-7天后会自发性凋亡，无法用于研究CLL的增殖特性。研究人员将分离的静息型CLL细胞与BMF细胞（从CLL患者的骨髓中分离并长期培养的骨髓纤维细胞）共培养，并在培养基中加入刺激因子CpG寡核苷酸和IL-15，模拟体内肿瘤生长环境，成功构建出能够促进CLL增殖的离体模型。后续实验均采用CLL增殖模型进行相关研究。

　　研究人员观察到，临床上接受伊布替尼治疗的患者，其淋巴结肿大的症状可迅速缓解；而采用维奈托克单药治疗的患者常出现外周血肿瘤溶解综合症，这提示淋巴结驻留的增殖型CLL细胞对伊布替尼药物更敏感，而维奈托克主要杀伤外周血中的静息型CLL细胞。研究人员收集了30例CLL患者的临床样本，分为从未接受过伊布替尼药物治疗的伊布替尼-初治组和已经对伊布替尼产生耐药的伊布替尼-耐药组，并证实大部分的伊布替尼-耐药组患者具有BTK C481位点的突变，然后研究人员采用CLL增殖模型检测了伊布替尼和维奈托克药物分别应用对CLL细胞增殖和细胞活力的影响。

　　该实验证明，伊布替尼能够显着降低伊布替尼-初治组患者的CLL细胞增殖，而对于伊布替尼-耐药组患者血液中提取出的CLL细胞，伊布替尼的抑制效果要差于伊布替尼-初治组。尽管实验中仍存在一些组间差异，但两组的细胞活力都没有受到明显抑制。总而言之，伊布替尼可抑制CLL细胞的增殖而并不影响细胞的活力。在CLL增殖模型中加入维奈托克，CLL细胞的活力受到了明显抑制，并且静息型CLL细胞尤其敏感，其所占比例显着降低，这也证明维奈托克可诱导细胞凋亡，尤其是静息型CLL细胞。实验中仍发现有小部分CLL细胞活下来，而且全是旺盛增殖型的。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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