瑞戈非尼是一种口服多激酶抑制剂，通过抑制多种蛋白质激酶，靶向作用于肿瘤生成、肿瘤血管发生和肿瘤微环境信号传导。临床前研究中，已经证明瑞戈非尼抑制在肿瘤新生血管（新血管生长）中起重要作用的几种VEGF受体酪氨酸激酶。除了VEGFR 1-3之外，瑞戈非尼还对包括TIE-2, RAF-1, BRAF, BRAFV600, KIT, RET, PDGFR以及FGFR在内的癌基因和肿瘤微环境激酶具有抑制活性，它们以个体或协同的方式影响肿瘤的生长、间质微环境的形成以及疾病进展。

　　该项1b期剂量发现研究探索了瑞戈非尼联合帕博利珠单抗在进展期HCC一线治疗中的应用。在研究的第一个队列中，患者口服瑞戈非尼120 mg/d起始剂量治疗，每三周一次。这些患者可以在随后的队列中逐步增加至160 mg或减量至80 mg，再联合固定剂量帕博利珠单抗（200 mg，每三周一次）治疗，直至出现肿瘤进展、不可接受的毒性、退出试验、研究者决定停止治疗或患者死亡。由于在瑞戈非尼120 mg/d治疗队列具有较高的剂量调整率，研究还设置了探索性的瑞戈非尼80 mg治疗队列。研究的主要目的是评估瑞戈非尼联合帕博利珠单抗一线治疗晚期HCC的安全性与耐受性；次要目的是评估药物的最大耐受剂量、推荐的2期研究剂量及方案的抗肿瘤活性。

　　研究共纳入57例患者，其中35例起始使用瑞戈非尼120 mg/d，22例为80 mg/d。这些患者中位年龄66岁（范围29-81），其中男性84%、ECOG PS 0/1分70%/30%、BCLC B/C期21%/79%，Child-Pugh A级100%，肝硬化81%，肝外转移44%，大血管侵犯32%，此外，50%的患者肝癌的病因为乙肝。

　　分析结果显示，瑞戈非尼的最大耐受剂量为120 mg/d。在安全性方面，总体上研究未观察到新的安全信号，4级药物相关不良事件发生率低。与瑞戈非尼120mg/d组相比，80 mg/d组具有更好的安全性，以及更低的药物相关剂量减少率和停药率。

　　截至2021年4月9日，瑞戈非尼120 mg/d组和80 mg组的中位治疗时长分别为4.1个月和4.9个月。在瑞戈非尼120 mg/d组32例可评估的患者中，10例（31%）获得部分缓解（PR）、18例（56%）病情稳定（SD），ORR为31%、DCR为88%；在瑞戈非尼80 mg/d组的22例可评估的患者中，7例（32%）PR、13例（59%）SD，ORR为32%、DCR达91%。

　　截至数据发表时，瑞戈非尼120 mg/d组的中位随访时间分别为13.9个月，患者的中位OS为26.5个月，中位PFS为7.5个月，中位TTP为8.1个月；而在瑞戈非尼80 mg/d组，中位随访时间为10.0个月，中位PFS和TTP均为6.9个月，当前的随访时间尚不足以评估OS。

　　药代动力学分析显示，瑞戈非尼80 mg和120 mg的剂量符合预期。此外，流式细胞仪分析观察到了外周血T细胞和单核细胞亚群的改变，这可能有助于患者临床获益。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：靶向药瑞戈非尼/瑞格非尼(REGORAFENIB)的用法用量和注意事项

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