2015年12月，美国FDA加速批准阿来替尼上市，用于克唑替尼耐药或者副作用不耐受的间变性淋巴瘤激酶（Anaplastic Lymphoma Kinase，简称 ALK）阳性的肺癌患者。2017年11月，美国FDA批准阿来替尼用于一线治疗ALK阳性的转移性非小细胞肺癌患者。2018年8月12日，国家药品监督管理局（CFDA）正式批准阿来替尼治疗ALK阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌。

　　推荐的阿来替尼剂量调整：若先前剂量为每次600mg，每日两次，则先降至每次450mg，每日两次，若不耐受，再降至每次300mg，每日两次；若仍不耐受，就停用阿来替尼。

　　警告注意事项

　　1、肝脏毒性

　　在接受阿来替尼治疗的405名患者中，4.6%的患者AST升高超过正常上限(ULN)的5倍，5.3%的患者ALT升高超过正常上限的5倍，3.7%的患者胆红素升高超过正常上限的3倍。这些事件中的大多数(69%的肝转氨酶升高和68%的胆红素升高)发生在治疗的前3个月。

　　6例患者因3~4级AST和/或ALT升高而停用阿来替尼，4例患者因3级胆红素升高而停用阿来替尼。临床试验接受阿来替尼治疗的患者中，ALT或AST同时升高大于或等于正常上限的3倍、总胆红素大于或等于正常上限的2倍、且碱性磷酸酶正常的情况发生在不到1%的患者中。3例出现3~4级AST/ALT升高的患者出现药物性肝损伤。

　　在治疗的前3个月，每2周监测肝功能，包括ALT、AST和总胆红素，之后每月监测一次，对转氨酶和胆红素升高的患者进行更频繁的检测。根据药物不良反应的严重程度，减少剂量或暂停使用或永久停用阿来替尼。

　　2、间质性肺病(ILD)/肺炎

　　在NP28761、NP28673和ALEX研究中，三名(0.7%)接受阿来替尼治疗的患者发生了ILD/肺炎，其中1例(0.2%)为3级。

　　如有呼吸道疾病症状恶化(例如呼吸困难、咳嗽、发烧)，应立即检查是否有ILD/肺炎，对诊断为ILD/肺炎的患者立即停用阿来替尼，如果没有发现其他可能导致ILD/肺炎的原因，则永久停用阿来替尼。

　　3、肾功能损害

　　在NP28761、NP28673和ALEX的研究中，8%的患者出现了肾功能损害。3级肾功能损害的发生率为1.7%，其中死亡事件占0.5%，3.2%的患者需要对剂量进行调整。首次出现3级肾功能损害的中位时间为3.7个月。

　　对于4级肾功能损害患者，永久停用阿来替尼；对于3级肾功能损害患者，暂停使用阿来替尼，直到血清肌酐恢复到小于或等于正常上限的1.5倍时，再减少剂量恢复使用阿来替尼。

　　4、心动过缓

　　使用阿来替尼可以导致心动过缓。在NP28761、NP28673和ALEX研究中，8.6%接受阿来替尼治疗的患者出现心动过缓。365名接受阿来替尼治疗的患者中，有18%的患者心率低于每分钟50次(bpm)。

　　定期监测心率和血压。无症状性心动过缓不需要改变剂量。对于没有生命危险的有症状的心动过缓，在恢复到无症状的心动过缓或心率为每分钟60次或以上之前不要使用阿来替尼。评估已知的引起心动过缓的伴随药物和降压药，如果是由于同时服用药物，在恢复到无症状的心动过缓或心率为每分钟60次或以上时，减少剂量恢复使用阿来替尼，并根据临床体征经常监测。如有复发，应永久停用阿来替尼。如果没有发现有副作用的药物，在危及生命的心动过缓的情况下，应永久停用阿来替尼。

　　5、严重肌痛和肌酸激酶(CPK)升高

　　在NP28761、NP28673和ALEX的研究中，26%的患者出现肌痛或肌肉骨骼疼痛。3级肌痛/肌骨痛的发生率为0.7%，0.5%的患者因肌痛/肌肉骨骼痛进行剂量调整。

　　根据NP28761、NP28673和ALEX研究的CPK实验室数据，347名患者中有41%的患者CPK升高。3级CPK升高发生率为4.0%，3级CPK升高发生的中位时间为14天。3.2%的患者因CPK升高而调整剂量。

　　建议病人报告任何原因不明的肌肉疼痛、压痛或无力。在治疗的第一个月，每2周评估CPK水平。根据CPK升高的严重程度，暂停使用阿来替尼，之后恢复阿来替尼并减少剂量。

　　6、胚胎毒性

　　根据动物研究结果及其作用机制，孕妇接受阿来替尼可导致胎儿损害，建议孕妇注意对胎儿的潜在危险。建议有生育潜力的女性在接受阿来替尼治疗期间和最后一次给药后一周内使用有效的避孕措施。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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