劳拉替尼（Lorlatinib）是一种强效、选择性第三代间变性淋巴瘤激酶(ALK)酪氨酸激酶抑制剂 (TKI)，具有良好的整体和颅内抗肿瘤活性，被视为ALK阳性非小细胞肺癌(NSCLC)患者的终极武器。然而，和其他的靶向药物一样，劳拉替尼不可避免地会面临耐药的困境。劳拉替尼耐药后治疗手段有限，如何发挥药物的最大作用，使患者的获益最大化，是医学界广泛关注的焦点问题。下面这个研究进行了有益的探索，研究发现，ALK阳性肺癌患者在劳拉替尼出现最初进展后，继续用药比停用劳拉替尼，患者整体的总生存期（OS）和劳拉替尼进展后的OS均明显延长，显示继续劳拉替尼是一种可行的治疗选择。
根据全球Ⅱ期、多队列、单臂研究(NCT01970865)结果，劳拉替尼在日本被批准用于治疗既往接受一种ALK抑制剂后进展的ALK阳性转移性NSCLC患者，在美国被批准用于一线治疗，在欧盟被批准用于既往以阿来替尼或塞瑞替尼作为第一种ALK抑制剂或接受克唑替尼和至少一种其他ALK抑制剂后病情发生进展。我们知道，几乎所有的肿瘤临床试验都根据实体瘤疗效评价标准(RECIST 1.1版)定义疾病进展(PD)。不考虑新发病灶和非靶病灶，靶病灶的PD被定义为靶病灶最大径之和至少增加≥20%。
在胸部恶性肿瘤的靶向治疗时代，相比传统治疗，靶向治疗的疗效更为深入和持久，因此，有些病灶的进展虽然达到了RECIST标准，但可能仍然比患者在治疗开始时的原发灶小得多。这也表明，RECIST标准在评估治疗的持续临床获益方面有着一定的局限性。因此，在劳拉替尼的Ⅱ期临床研究中，允许患者在RECIST定义的PD后继续劳拉替尼治疗，这些患者根据研究者判断，仍然有可能从劳拉替尼的持续治疗中获得临床受益。
研究者分析了这些劳拉替尼治疗中最初发生RECIST的进展，和进展后仍继续劳拉替尼治疗（以下简称为LBPD），和那些没有纳入Ⅱ期研究的患者相比较，通过评估患者的临床特征、劳拉替尼的初始疗效、生存和预后情况，探讨患者能否从持续劳拉替尼治疗中得到生存益处。
对劳拉替尼Ⅱ期临床研究进行回顾性分析。LBPD被定义为经研究者评估为疾病进展后接受劳拉替尼治疗＞3周。仅纳入对劳拉替尼最佳总体疗效为完全缓解、部分缓解或疾病稳定的患者。研究者分析了劳拉替尼Ⅱ期研究中2-5队列的患者。其中：队列2(EXP2)既往接受克唑替尼治疗后病情进展；队列3A(EXP3A)既往接受克唑替尼和化疗；队列3B(EXP3B)既往接受1种第二代ALK抑制剂(如：塞瑞替尼、阿来替尼、布加替尼或恩曲替尼)±化疗；队列4(EXP4)既往接受2种ALK抑制剂±化疗；队列5(EXP5)既往接受3种ALK抑制剂±化疗。为了便于分析，患者被分为两组，既往以克唑替尼为唯一ALK抑制剂的患者为A组（包含EXP2和EXP3A），既往接受≥1种第二代ALK抑制剂的患者为B组（包含EXP3B、EXP4和EXP5）。
在劳拉替尼Ⅱ期试验中，124例ALK阳性患者在既往ALK抑制剂治疗后进展，其中102例患者被纳入最终分析。A组28例中21例继续LBPD，7例未继续LBPD；B组74例中56例继续LBPD，18例未继续LBPD。在继续劳拉替尼的患者中，A组和B组的中位随访时间分别为35.2个月和34.2个月。A组仍在接受治疗的患者数为13例，B组为9例。LBPD患者和未继续LBPD患者的基线特征相似，前者亚裔患者的比例低于后者(A组：19% vs 85.7%；B组：26.8% vs 77.8%)。
在劳拉替尼研究开始时，与未继续劳拉替尼的患者相比，继续劳拉替尼治疗的患者更多有基线脑转移(A组：76.2% vs 42.9%；B组：67.9% vs 44.4%)；在劳拉替尼出现进展时同样如此(A组：76.2% vs 42.9%；B组：73.2% vs 50.0%)。这表明，在开始劳拉替尼治疗和劳拉替尼最初进展时，不论患者既往治疗情况如何，继续劳拉替尼治疗（LBPD）的患者中脑转移的基础情况都更差，这也意味着继续劳拉替尼治疗面临着更大的挑战。
在A组中，继续LBPD和未继续LBPD患者的初始疗效无差异，客观缓解率（ORR）均为71.4%；在B组中，LBPD患者劳拉替尼的初始疗效高于未继续的患者(46.4% vs 22.2%)。两组患者的颅外ORR与整体ORR相同。A组中，未继续LBPD患者的颅内ORR更高(66.7% vs 37.5%)。相反，在B组中，继续LBPD患者的颅内ORR更高(39.5% vs 25.0%)。在A组和B组中，LBPD和未继续LBPD患者的中位疾病进展时间相似。与未继续劳拉替尼的患者相比，不论A组还是B组（既往治疗情况如何），继续劳拉替尼的患者颅外进展均更少 (A组：71.4% vs 100.0%；B组：67.9% vs 94.4%) 。此外，在既往以克唑替尼为唯一ALK抑制剂的患者（A组）中，与未继续的患者相比，继续劳拉替尼患者的靶病灶进展更多(76.2% vs 42.9%)，而新发病灶较少 (28.6% vs 57.1%)。
在既往接受≥1种二代ALK抑制剂的患者（B组）中，不论患者继续劳拉替尼与否，均出现广泛进展，许多患者同时伴有新发病灶(42.9% vs 44.4%)和靶病灶进展(41.1% vs 61.1%)。大约1/4的未继续LBPD患者没有接受任何后续治疗。在接受额外治疗的患者中，许多接受了不同种类的ALK抑制剂(A组71.4%，B组55.6%)；A组LBPD患者有9.5%接受放疗，B组LBPD患者有8.9%接受放疗。中位治疗持续时间，继续劳拉替尼的患者分别为32.4个月(A组)和16.4个月(B组)，而未继续劳拉替尼的患者分别为12.5个月(A组)和7.7个月(B组)。PD后的中位治疗持续时间分别为11.8个月(A组)和5.7个月(B组) 。
以上表明，与未继续劳拉替尼的患者相比，不论既往治疗情况如何，继续劳拉替尼均可使患者的治疗持续时间明显延长。具体来说，对既往以克唑替尼为唯一ALK抑制剂的患者，继续劳拉替尼治疗，中位治疗持续时间延长了19.9个月；对既往接受≥1种二代ALK抑制剂的患者则延长了8.7个月。总生存期（OS）方面。在A组中，继续劳拉替尼的患者中位OS未达到(NR)，未继续的患者为24.4个月(95%CI 12.1-NR)。在B组中，继续劳拉替尼和未继续的患者的中位OS分别为26.5个月和14.7个月，表明与未继续劳拉替尼的患者相比，继续劳拉替尼可延长B组患者的总生存期高达11.8个月。
劳拉替尼最初进展后的OS方面。A组中，继续劳拉替尼的患者中位时间未达到(95%CI 21.4个月-NR)，未继续的患者为8.0个月(95%CI 1.5-NR)；在B组中，继续劳拉替尼和未继续的患者中位时间分别为14.6个月和5.3个月，这意味着与未继续的患者相比，继续劳拉替尼可延长B组患者在劳拉替尼进展后的总生存期达9.3个月。从继续LBPD患者(合并A组和B组)的生命质量评分与基线相比的变化来看，即使在进展后，患者的生活质量较基线水平的改善仍保持不变。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：劳拉替尼/洛拉替尼(LORLATINIB)一二线治疗非小细胞肺癌均有显着的效果？
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