食管癌的两种最常见类型是鳞状细胞癌和腺癌，分别约占所有食管癌的85%和15%。大多数食管癌患者确诊时已为晚期，食管癌典型的症状为进行性咽下困难，先是难咽干的食物，继而是半流质食物，最后水和唾液也不能咽下。鉴于这种大疾病在中国发病率高、危害大，下面给大家带来的是一种新型联合疗法可能会用于HER2+胃癌和食管癌患者的二线治疗。
研究人员正在探索一种双重HER2靶向策略，将妥卡替尼（Tukysa）用到一种新的联合疗法中，作为HER2阳性胃癌和食管癌患者的二线治疗。MOUNTAINEER-02试验（NCT04499924）是一项2/3期试验。该试验评估了在标准治疗方案雷莫芦单抗（ramucirumab，Cyramza）和紫杉醇（paclitaxel）中添加两种HER2导向药物——妥卡替尼和曲妥珠单抗（trastuzumab，Herceptin）对先前接受过治疗的患者的疗效。杜克大学医学院医学副教授、北卡罗来纳州达勒姆杜克癌症研究所成员、MOUNTAINEER-02试验的主要研究人员John H. Strickler医学博士表示，如果该联合疗法获得批准，将为胃癌患者提供一种新的治疗方案。该患者人群的一线治疗通常包括曲妥珠单抗联合氟尿嘧啶（fluoropyrimidine）和铂类化疗。
在配对HER2靶向试剂时，研究人员正在力求达到药物在2期HER2CLIMB试验（NCT02614794）中表现的益处。基于该试验结果，FDA于2020年4月批准妥卡替尼联合曲妥珠单抗和卡培他滨（capecitabine）治疗HER2阳性转移性乳腺癌患者，包括脑转移患者，他们在转移治疗中接受了1种以上先前的抗HER2治疗方案。使用妥卡替尼联合疗法的患者的中位总生存期（OS）为21.9个月（95%CI，18.3-31.0），而用安慰剂联合曲妥珠单抗和卡培他滨（HR，0.66；95%CI，0.50-0.87；P=0.00480）的患者为17.4个月（95%CI，13.6-19.9）。
研究人员正在为MOUNTAINEER-02试验招募局部晚期不可切除性或转移性HER2阳性的胃癌或胃食管交界处腺癌（GEJ）患者，他们已经接受了一线治疗和HER2定向抗体。总的来说，该试验计划招募大约566名患者，范围从美国遍及到亚洲和欧洲。如果患者在基于血液的循环肿瘤DNA（ctDNA）分析中通过下一代测序（NGS）检测HER2扩增呈阳性，则可入选试验。如果通过免疫组织化学（IHC3+）和原位杂交（IHC2+/ISH+）对新鲜或存档的肿瘤活检样本后，患者有HER2过度表达或扩增，也可入选试验。该试验分多个步骤进行，从2期紫杉醇剂量优化阶段开始，6至12名患者将在每28天一周期的第1天、第8天和第15天接受剂量为60 mg/m2或80 mg/m2的化疗。受试者还将每天两次口服300 mg的妥卡替尼，6 mg/kg负荷剂量的曲妥珠单抗，随后在每个周期的第1天和第15天服用4 mg/kg，以及在每个周期的第1天和第15天服用8 mg/kg的雷莫芦单抗。
确定紫杉醇的推荐剂量后，患者将被分成两组，每组由24到30名患者组成，患者将接受4种药物的试验方案。2A组将包括血源性NGS检测HER2阳性的患者，而2B组将是血源性NGS检测HER2阴性和组织检测HER2阳性的探索组患者。2期试验的主要终点是方案的安全性和耐受性。在试验的第3阶段，通过ctDNA检测HER2阳性的患者将被随机分为3组：3A组（n=235），参与者将接受实验性的4种药物方案；3B组（n=235），患者将接受雷莫芦单抗联合紫杉醇、妥卡替尼和曲妥珠单抗安慰剂治疗；3C组（n=30），参与者将接受妥卡替尼联合雷莫芦单抗和紫杉醇加曲妥珠单抗安慰剂。本试验的主要目的是评估3A组与3B组的OS和无进展生存期。次要终点是3C组的抗肿瘤活性。
在HER2CLIMB乳腺癌试验中，最常见的不良事件（AEs）主要是1级和2级严重程度的腹泻、掌底红细胞感觉障碍、恶心、疲劳、肝毒性、呕吐、口腔炎、食欲减退、腹痛、头痛、贫血和皮疹。妥卡替尼也可引起严重腹泻和肝毒性。在研究期间接受妥卡替尼治疗的患者中，有6%的患者因不良事件而中止治疗。在MOUNTAINEER-02试验中，细胞毒性化疗紫杉醇和曲妥珠单抗和妥卡替尼的联合毒性几乎没有重叠。雷莫芦单抗是一种针对VEGFR的单克隆抗体，其不良事件也是可预测的。
1b/2期MOUNTAINEER试验（NCT03043313）评估妥卡替尼单药治疗和妥卡替尼与曲妥珠单抗联合治疗对HER2阳性转移性结直肠癌（mCRC）患者的疗效。在1b期SGNTUC-024试验（NCT04430738）中，研究人员正在对不可切除性或转移性HER2阳性的胃肠道癌（包括mCRC、胆管癌、胆囊癌或胃癌/GEJ癌）患者进行妥卡替尼联合曲妥珠单抗和FOLFOX（亚叶酸、氟尿嘧啶、奥沙利铂）检测。此外，研究人员还进行了3期HER2CLIMB-02试验（NCT03975647），正在探索妥卡替尼和ado-trastuzumab emtansine（T-DM1，Kadcyla）联合疗法与单药T-DM1对先前接受过治疗的晚期或转移性HER2阳性乳腺癌患者的疗效。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：HER-2靶向药图卡替尼/妥卡替尼(TUKYSA)在临床治疗中有什么特点及优势？
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