GBM是最常见的脑肿瘤类型，现有疗法的治疗结果差。即使联合化疗和放疗的治疗下，预后也很差。中位生存期为14-16月。复发后可选择的治疗方式有限，迫切需要新的治疗方案。GBM的生长是由一个或多个异常激活的信号通路驱动。在GBM中，原癌基因MET（c-MET）和磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）信号通路的失调很常见。在约25-44%的GBM中，通过突变或基因缺失而发生的PTEN缺失是最常见的PI3K通路失调形式。由于GBM存在复杂的基因改变，仅阻断一条通路可能不足以完全阻止肿瘤细胞的生长。因此，针对多条通路的联合治疗可能会改善反复治疗失败的rGBM患者的临床结果。在临床前模型中，联合使用PI3K抑制剂buparlisib（BKM120）与MET抑制剂卡马替尼（capmatinib）在表达肝细胞生长因子且PTEN缺失的GBM细胞系中观察到药物之间的协同作用。在PTEN突变和HGF表达的GBM异种移植物的体内模型中，这两种药物的组合明显比单独使用更有效。

　　本研究报告了一项多中心、开放标签、Ib/II期研究的结果。Ib期研究的目的是估计卡马替尼和BKM120联合用药的最大耐受剂量（MTD）和/或确定推荐的II期剂量（RP2D）。II期部分评估卡马替尼作为单一药物和BKM120联合用药的临床疗效，并进一步评估其安全性。由于未公布该组合的RP2D，II期仅采用卡马替尼单一疗法。在成年rGBM中选择PTEN纯合性缺失、PTEN突变或PTEN蛋白丢失（H评分<10）的患者，纳入Ib期研究。II期，首先通过FISH对患者进行MET筛查，如果基因拷贝数（GCN）大于5，则将患者分配到卡马替尼单药组。携带融合转录物或MET突变的肿瘤患者（GCN≤ 5）进行PTEN预筛，分配进入卡马替尼与BKM120联合治疗组。

　　Ib期的主要目标是建立MTD，并确定卡马替尼和BKM120组合的RP2D。II期的主要目标是评估卡马替尼单用和与BKM120联合使用的临床疗效和安全性。使用RANO标准评估肿瘤反应和进展。所有不良事件（AE）均在每次就诊时根据AEs通用术语标准（CTCAE）4.03版进行记录和分级。在Ib期，患者（n=33）主要为男性（72.7%）、白种人（87.9%），中位年龄为59.0岁。患者被纳入以下剂量组之一：卡马替尼 Cap 200、400或500mg，BID+ BKM120 50mg，QD；卡马替尼Cap 500 mg BID+ BKM120 80 mg QD；或卡马替尼 Tab 300或400 mg BID+ BKM120 80 mg QD。10名患者进入II期卡马替尼单一疗法组（中位年龄48岁；70%为女性，90%为白种人）。Ib期的所有33名患者均已停止研究治疗，并报告至少一例不良事件。研究中断的主要原因是疾病进展（n=29，87.9%）不良事件（n=2）和撤回知情（n=2）。84.8%的Ib期患者报告了与治疗相关的不良事件。最常见的治疗相关不良事件为疲劳（36.4%）、恶心（30.3%）、丙氨酸转氨酶升高（30.3%）、天冬氨酸转氨酶升高（24.2%）、抑郁（24.2%）和高血糖（21.2%）。24例（72.7%）患者出现3级不良事件。12例（36.4%）出现3级以上不良事件。

　　MTD确定为卡马替尼-Tab 300 mg BID+ BKM120 80 mg QD。在四名患者中观察到DLT：恶心（卡马替尼-Tab 300 mg BID+ BKM120 80mg QD；3级）、性格改变（卡马替尼 Cap 400 mg BID+ BKM120 50 mgQD；3级）和两名患者转氨酶升高（卡马替尼 Tab 400mg BID+ BKM120 80 mg QD；3级）。II期的所有患者报告至少一例AE。60.0%的II期患者报告了与治疗相关的不良事件。最常见不良事件为头痛（40.0%）、便秘（30.0%）、疲劳（30.0%）和脂肪酶升高（30.0%）。9例（90.0%）患者出现3级以上不良事件。2例（20.0%）患者出现3级以上治疗相关不良事件。

　　在Ib期，联合治疗组未达到联合治疗中两种药物的目标暴露剂量。联合用药时，卡马替尼和BKM120的暴露量显着降低。与单剂卡马替尼相比，卡马替尼 400 mg BID与BKM120 80 mg QD联合用药的曲线下面积（AUC）为0.73倍。与单剂BKM120相比，BKM120 80mg QD与卡马替尼 400mg BID的AUC是单剂BKM120的0.38倍。这种现象机制目前尚不清楚，但药物相互作用的可能性不容忽视。在II期卡马替尼单药治疗组中，有10名患者入选。无PR或CR。在II期的10名患者中，有3名（30.0%）SD，PFS 16-20周。由于在rGBM患者中使用卡马替尼单一疗法（400 mg BID Tab）观察到的活性有限，在预先计划的无效性分析后，入组提前终止。由于样本量不足，未评估主要终点6个月无进展生存率。

　　综上所述，卡马替尼/BKM120联合用药降低了两种药物的暴露剂量，并且在复发性PTEN缺陷型胶质母细胞瘤中没有明确的治疗意义。使用MET扩增作为患者筛选值后，卡马替尼单剂治疗未观察到明显的治疗意义。然而，更严格的分子选择策略可用于进一步探索MET抑制剂在治疗rGBM中的作用。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：卡马替尼(CAPMATINIB)在MET扩增非小细胞肺癌中的疗效及安全性怎么样？

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