FLT3是AML最常见的突变基因，高达30%的患者会出现突变。FLT3突变发生在两个不同的区域：近膜结构域的内部串联重复突变和酪氨酸激酶结构域的点突变，其中点突变最常发生在Asp835密码子（D835）。临床上，FLT3的内部串联重复突变是化疗后出现快速复发和较差总体生存结局的强烈预测因素。

　　在体外，吉瑞替尼(gilteritinib)已经表现出可对FLT3选择性抑制，对具有内部串联重复突变和酪氨酸激酶结构域突变的FLT3受体具有高度有效的活性。然而，还没有对吉瑞替尼进行过人体试验。美国约翰霍普金斯大学西德尼基梅尔肿瘤综合中心的Mark Levis教授及其研究团队进行了一项1~2期人体试验，旨在评估吉瑞替尼治疗复发或难治性AML的安全性和耐受性，并确定最大耐受剂量。此外，研究人员希望根据临床应答和体内FLT3抑制情况确定吉瑞替尼的最佳3期临床试验剂量，从而确定该药的药物代谢动力学特征。

　　这是一项在法国、德国、意大利和美国的28个地区进行的开放性1~2期剂量递增和剂量扩展国际研究。患者的入组标准为：18岁或以上，具有原发性或继发性AML，东部肿瘤协作组体力状态为2级或更低，至少一个周期的诱导化疗无效，或既往治疗实现缓解后疾病复发。虽然FLT3突变的存在并非入组标准，但是研究者仍在每个剂量组纳入了10例或更多的FLT3突变（FLT3mut+）患者。

　　患者分组到7个剂量递增队列：20mg/d、40mg/d、80mg/d、120mg/d、200mg/d、300mg/d、和450mg/d。基于吉瑞替尼的安全性和耐受性、FLT3抑制情况和抗白血病活性，研究人员对队列进行了扩展。首要终点为吉瑞替尼的安全性、耐受性和药物代谢动力学特征。次要终点为吉瑞替尼的抗白血病活性、吉瑞替尼的药物相互作用、吉瑞替尼的药效学。

　　吉瑞替尼的最大耐受剂量为300mg/d。所有剂量水平都观察到了吉瑞替尼较强的抑制作用。血浆吉瑞替尼浓度增加时，FLT3磷酸化的抑制作用也增强：80mg或更高剂量组的多数患者在第8天时，至少90%的FLT3磷酸化受到抑制。

　　全分析数据集中，100例（40%）实现了应答，其中的19例（8%）完全缓解，10例（4%）完全缓解且血小板不完全恢复，46例（18%）完全缓解且血液学不完全恢复，25例（10%）部分缓解。应答持续的中位时间为17周（95% CI，14~29）。3例患者在少于1个周期的应答时间内复发，1例患者在复发前具有55周的持续应答时间。中位总生存期为25周（95% CI，20~30）。

　　全分析数据集中的191例FLT3mut+患者中，70例（37%）实现了应答，多数患者为80mg/d或更高的剂量组。FLT3mut+患者中，80mg/d或更高的剂量与抗白血病活性相关，这在从未接受和既往接受过酪氨酸激酶抑制剂治疗的患者亚组中都是如此。

　　最常见的3~4级不良事件为发热性中性粒细胞减少（97例，39%）、贫血（61例，24%）、血小板减少（33例，13%）、脓毒症（28例，11%）和肺炎（27例，11%）。与吉瑞替尼相关的常见不良事件都与AML药物治疗中常出现的一致：腹泻、疲劳、天冬氨酸转氨酶偏高、丙氨酸转氨酶增加。安全性分析数据集中，25例患者（10%）需要降低剂量。与剂量降低相关的不良事件为腹泻（2例，1%）和疲劳（3例，1%）。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：吉列替尼/吉瑞替尼(GILTERITINIB)可显著延长急性髓系白血病患者生存时间？

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