为了应对全球日益激增的癌症患病人数, 美国国家癌症研究所(NCI)从1955年就开始了一项计划。该计划旨在从天然产物中发现新的抗肿瘤活性成分或者先导化合物并以此进行新型抗癌药物的开发。其中对于海洋天然产物的生物活性筛选是该计划重要的一部分。在漫长的筛选过程中, 1969年, Sigel研究团队终于在加勒比海西印度群岛发现了一种叫Ecteinascidia turbinata海鞘的海洋生物, 并将其乙醇粗提物中取得的活性成分命名为海鞘素-743号, 也就是现在我们熟知的曲贝替定(Trabectedin)。

　　在分离得到曲贝替定后, 众多科学家对其活性开展了进一步研究, 并且发现曲贝替定对软组织肉瘤有非常好的疗效。软组织肉瘤是一种罕见的恶性肿瘤, 在肿瘤群体中只占1%, 但是在儿童肿瘤中占8%~10%, 是儿童中常见的实体肿瘤之一, 已经成为儿童癌症致死的第五号杀手。这种肿瘤可发生在人体任何部位, 其中四肢比较常见。而在当时, 外科手术是软组织肉瘤唯一可以根治的手段。因此, 会有为数众多的患者需要通过辅助性化疗来抑制肿瘤生长。所以, 曲贝替定的出现可能为那些治疗失败的患者提供新的选择。

　　西班牙 PharmaMar 制药公司看到了曲贝替定的市场前景, 在 1994 年从伊利诺伊大学购买了其专利权并努力将曲贝替定开发为抗癌药物。因为每吨加勒比海鞘中只能提取不到 1 g 的曲贝替定。无论是临床研究还是后期的工业化生产, 如何大量获得这样一个庞大复杂的分子是一直困扰他们的问题。所以该公司找到了合成化学家来解决这个问题。该项工作也是合成史上浓墨重彩的一笔, 并对曲贝替定后期的合成工作起到重要的指导意义。该路线共计36步, 总收率0.72%。这条化学合成路线也解决了PhamarMar公司临床研发的供药问题。但是该路线除了步骤长收率低外, 且难以放大生产, 对于工业化生产仍面临巨大挑战。

　　他们采用荧光假单胞菌(Pseudomonas fluorescens)的生物发酵工艺生产抗生素番红菌素B(safracin B), 番红菌素B再经过衍生化就能得到氰基番红菌素B(cyanosafracin B)。该分子拥有与曲贝替定惊人相似的稠环结构, 更可喜的是该发酵产物能够以公斤级获得, 这使得以氰基番红菌素B为起始原料能够很大程度上简化Corey的合成路线。从氰基番红菌素B出发, 经过21步反应即可得到最终的产物曲贝替定, 总收率为0.96%。

　　科学家以曲贝替定为先导化合物开发了另一种新型抗肿瘤药物Lurbinectedin。它与曲贝替定相比具有更广泛的适应症, 在乳腺癌以及卵巢癌的治疗中显示了良好的活性, 已经进入II期临床试验, 有可能在将来成为乳腺癌以及卵巢癌的治疗药物。同时, FDA在2018年授予Lurbinectedin孤儿药称号, 作为小细胞肺癌治疗药物在美销售。

　　总的来说, 曲贝替定独特的化学结构使其产生了异于传统抗肿瘤药物的作用机制, 进而具备了独特而突出的抗肿瘤功效。另一方面以曲贝替定作为先导化合物得到的类似物同样具有良好的活性并且表现出了与曲贝替定不同的适应症。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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