吉瑞替尼(Gilteritinib)是一种新型、强效、高选择性、口服FMS样酪氨酸激酶3（FLT3）/AXL抑制剂。其每日一次单药疗法（≥80mg/天）在FLT3mut+复发性/难治性AML患者中具有抗白血病反应。研究检测了吉瑞替尼联合一线强化化疗治疗新诊断的AML成人患者的安全性/耐受性和抗肿瘤活性。

　　I期临床研究是一项正在进行的开放标签、剂量递增/扩展研究，评估吉瑞替尼联合7+3诱导化疗和大剂量阿糖胞苷（HD-ARA-C）巩固化疗、以及作为单药维持疗法在新确诊的18岁及以上AML（不包括核心结合因子[CBF]易位）成人患者中的安全性、耐受性和抗肿瘤活性。剂量递增遵循3+3设计。3-6连续队列受试者接受了40、80、120、200mg/天吉瑞替尼。受试者接受了≤2个周期的7+3诱导方案（阿糖胞苷[AraC，100mg/m2/天]d1-d7 + 伊达比星[12mg/m2/天]d1-d3[剂量递增和剂量扩展队列]，以及d4-d17接受每日一次吉瑞替尼）。完成剂量扩展队列后，入组一个新的患者队列，在这个由6例患者组成的队列中，吉瑞替尼给药时间改为d8-d21，同时d1-d3给予柔红霉素（90mg/m2/天）作为伊达比星的一种替代蒽环类药物。在巩固化疗期间，受试者接受了阿糖胞苷（1.5g/m2/每12小时，d1、d3、d5）和每日一次诱导剂量的吉瑞替尼（d1-d14）≤3个周期。剂量扩展队列受试者接受了剂量递增期间确定的推荐扩展剂量吉瑞替尼。研究中，允许对治疗有反应的患者进行移植。在巩固或稳定植入移植后，受试者接受每日一次吉瑞替尼维持治疗（28天为一个周期，≤26周期）。

　　截止2018年7月2日，共入组62例患者，60例被纳入安全性分析组。大多数受试者为男性（66.7%，年龄中位数为59.5岁[范围:23-77]，32例[52.3%]携带FLT3突变[FLT3-ITD，n=23]）。在剂量递增期间，40mg/天队列d1-d14接受吉瑞替尼的2例受试者经历了剂量限制性毒性（DLT：中性粒细胞减少症、血小板减少症、射血分数降低）。吉瑞替尼诱导改变后，在此剂量下不再发生DLT。200mg/天队列中有2例受试者经历DLT。最大耐受剂量和推荐的扩展剂量确定为120mg/天。最常见的≥3级不良反应：发热性中性粒细胞减少症（63.3%）、血小板减少症（18.3%）、血小板计数降低（16.7%）、中性粒细胞减少症（15.0%）、细菌血症（10.0%）、败血症（10.0%）和白细胞计数降低（10.0%）。严重药物相关不良反应：发热性中性粒细胞减少症（n=9例），以及小肠梗阻、肺部感染、脓毒症、射血分数降低（均n=2）。

　　治疗结束时，研究者报告的接受吉瑞替尼 120mg的可评价FLT3mut+受试者中的复合完全缓解率（CRc）为100%。接受柔红霉素诱导的FLT3mut+受试者中，CRc也为100%。接受伊达比星诱导正在入组患者，该队列中的2例受试者尚未进行缓解评估。接受≥80mg/天吉瑞替尼的受试者（n=47）中，FLT3mut+受试者中的CRc为88.9%（n=24/27）。中位总生存期尚未达到。中位无病生存期为297天（95%CI:112,未达到）。采用基于下一代测序的检测方法评估FLT3-ITD患者中微小残留病（MRD）的工作进行进行中，结果将在呈现报告时提供。

　　结果显示，吉瑞替尼可以安全地联合强化化疗，以及作为一种单药维持疗法，用于新诊AML成人患者。该药耐受性良好。在FLT3mut+受试者中，使用伊达比星或柔红霉素联合2种不同的吉瑞替尼给药治疗后，观察到了高缓解率。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：吉列替尼/吉瑞替尼(GILTERITINIB)治疗急性髓细胞性白血病的总生存如何？

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