达拉菲尼是一种突变BRAF激酶抑制剂，对BRAF-V600E、BRAF-V600K和BRAF-V600D的IC50数据分别是0.65nM、0.5nM和1.84nM（IC50数据越小，有效率越高）。达拉菲尼同样抑制野生型BRAF和CRAF激酶，IC50值分别是3.2nM和5.0nM。此外，还可抑制SIK1、NEK11和LIMK1，但是IC50值高、效果差一些。曲美替尼是MEK1（有丝分裂原激活的细胞外信号调节激酶）和MEK2的唯一抑制剂。MEK蛋白是细胞外信号相关激酶（ERK）途径的上游调节剂，抑制MEK1和MEK2可以抑制MAPK途径的下游信号传导。抑制下游信号传导可以减少ERK驱动的基因表达和细胞增殖，侵袭和存活其促进细胞增殖。达拉菲尼和曲美替尼联合可以阻断BRAF-V600E和BRAF-V600K突变阳性的信号传导通路，从而抑制癌细胞的生长和分裂。

　　1、TAFINLAR达拉菲尼独立试验

　　BREAK-3是一项全球性、多中心、开放标签的随机试验，招募250名未接受治疗的BRAF-V600E突变阳性的不可切除或转移性黑色素瘤患者，按照3：1的比例随机分配成达拉菲尼组（187人，150mg口服，一天两次） VS 达卡巴嗪组（63人，静脉注射1000mg/㎡，每三周一次），试验目的是为了评估达拉菲尼的安全性和有效性，试验结果如下：

　　结果显示，达拉菲尼组比达卡巴嗪组在PFS上有显著的统计学优势，中位无进展期mPFS为5.1个月 VS 2.7个月，客观有效率ORR为52% VS 17%。

　　2、达拉菲尼与曲美替尼联用试验

　　达拉菲尼与曲美替尼联合用于一线治疗BRAF-V600E或BRAF-V600K不可切除或转移性黑色素瘤患者的试验有两个，两个都是全球性、随机的主动控制试验，其中COMBI-d试验是双盲的，COMBI-v是开放标签的。

　　COMBI-d试验招募了423位BRAF-V600E（360人）或BRAF-V600K（63人）突变阳性、无法切除（IIIC期）或转移性（IV期）的黑色素瘤患者，随机按照1：1的比例分配成达拉菲尼+曲美替尼组（211人，达拉菲尼150mg口服、一天两次，曲美替尼2mg、一日一次） VS 达拉菲尼+安慰剂组（212人，达拉菲尼150mg口服、一天两次），试验首要目的是无进展期PFS，次要目的是总生存期OS和客观缓解率ORR。

　　COMBI-v试验招募了704位BRAF-V600E（627人）或BRAF-V600K（77人）突变阳性、无法切除（IIIC期）或转移性（IV期）的黑色素瘤患者，随机按照1：1的比例分配成达拉菲尼+曲美替尼组（352人，达拉菲尼150mg口服、一天两次，曲美替尼2mg、一日一次） VS 维罗非尼组（352人，维罗非尼960mg口服，一天两次），试验目的主要是总生存期OS，次要目的是PFS和ORR。

　　COMBI-d和COMBI-v的试验结果如下：COMBI-d结果显示，相比于达拉菲尼单药，联用曲美替尼能延长总生存期OS达8个月，风险率降低29%，中位无进展期mPFS为10.2个月 VS 7.6个月，客观缓解率ORR为66% VS 51%。

　　COMBI-v的结果显示，相比于维罗非尼，达拉菲尼和曲美替尼联用可以显著延长总生存期，中位总生存期mOS为26.1个月 VS 17.8个月、延长8.3个月，风险率降低34%，mPFS为12.1个月 VS 7.3个月、延长4.8个月，ORR为64% VS 51%。

　　此外，诺华官网提示：达拉菲尼不适用于野生型BRAF黑色素瘤患者的治疗， 曲美替尼不适用于先前接受BRAF抑制剂治疗的患者的治疗。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：达拉菲尼/达拉非尼(TAFINLAR)加曲美替尼为黑色素瘤患者带来生存获益

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