肝细胞癌（Hepatocellular carcinoma, HCC）是肝癌的最常见形式，在肝癌中占比85-90%。早期的肝细胞癌可以通过手术切除进行治疗，但由于肝癌是高侵袭性恶性肿瘤，早期症状不明显，大部分患者发现时已近中晚期，无法进行手术切除或肝脏抑制，治疗选择非常有限。2018年，美国食品和药物管理局（FDA）批准了乐伐替尼作为治疗无法切除的肝细胞癌的一线治疗方法。乐伐替尼是一种可口服多受体酪氨酸激酶（Receptor tyrosine kinase, RTK）抑制剂，但其总缓解率（ORR）仅为24.1%，因此迫切需要开发能够提高乐伐替尼治疗肝细胞癌临床效果的联合疗法。

　　国内专家团队合作进行研究，表明EGFR的抑制能够增强乐伐替尼对肝细胞癌的杀伤作用，并证明了EGFR作用机制，即EGFR可反馈激活下游的PAK2-ERK5信号通路及其与FGFR的共同下游MEK1/2-ERK1/2信号通路，同时临床试验结果也表明EGFR抑制剂和乐伐替尼可以作为肝细胞癌的联合疗法。此研究发表于《Nature》杂志上，题目为《EGFR activation limits the response of liver cancer to 乐伐替尼》。

　　大多数肝癌细胞系都对乐伐替尼具有抗药性。为找到能够与乐伐替尼协同作用的药物，作者首先使用CRISPR-Cas9 Screening对乐伐替尼存在下的蛋白靶点进行筛查，发现gRNA抑制EGFR时对肝癌细胞的生长有明显的抑制作用。EGFR是表皮生长因子受体（HER）家族成员之一，在肝癌细胞系中高水平表达。在这些细胞系中同时施用乐伐替尼以及小分子EGFR抑制剂（gefitinib或erlotinib）能够有效抑制肝癌肿瘤生长。进一步研究表明，乐伐替尼可以抑制肝癌细胞中的成纤维细胞生长因子受体（FGFR）并且影响下游的MEK1/2及ERK1/2.

　　之后，作者为了研究EGFR如何影响肝癌细胞对乐伐替尼的敏感性，使用sgRNA进行筛选，发现PAK2和ERK5的抑制能够促进乐伐替尼对肝癌细胞的杀伤作用。之前也有研究报道过PAK家族激酶和ERK5都是EGFR的重要下游蛋白。说明EGFR-PAK2-ERK5通路能够减弱乐伐替尼对肝癌细胞的伤害。三种蛋白的级联激活由乐伐替尼引起，而使用EGFR抑制剂和乐伐替尼联合治疗时，能够降低PAK2和ERK5的磷酸化水平，从而减弱激活。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：多靶点抗癌药乐伐替尼/仑伐替尼(LENVATINIB)的作用功效是什么？

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