比美替尼是一种强效、高选择性的MEK1/2变构抑制剂，并且MEK蛋白是细胞外信号相关激酶（ERK）的上游调节因子途径。临床前研究已经证实比美替尼联合氟嘧啶（化疗）对胆道肿瘤具有协同作用。
该临床试验是一项开放、单臂的Ib期研究，旨在评估比美替尼联合卡培他滨二、三线治疗一线吉西他滨治疗失败的BTC患者， 试验设计为剂量递增和队列扩展部分。该研究共纳入34例患者，其中剂量递增组为9例，队列扩展组为25例，其中25例患者（73.5%）患者经过一线治疗，9例患者(26.5%)患者经过二线治疗。并且胆囊癌为29.4% (n = 10)、肝内胆管癌为29.4% (n = 10)、肝外胆管癌为26.5% (n =9)和壶腹癌为14.7% (n = 5)。
1、剂量递增部分（n=9例）
作为标准3 + 3设计进行：DL1:比美替尼（15mg）联合卡培他滨（1000mg/m2 ）；DL2: 比美替尼（30mg）联合卡培他滨（1000mg/m2 ）；DL3: 比美替尼（30mg）联合卡培他滨（1250mg/m2 ）
主要研究终点是确定最大耐受剂量(MTD)，次要研究终点包括确定剂量限制毒性(DLT)、RP2D和安全性。
试验结果：DL3剂量安全可行，比美替尼（30mg）联合卡培他滨（1250mg/m2 ），作为第2阶段推荐剂量(RP2D)使用
2、队列扩展部分（n=25例）
基于剂量递增部分结果的作为第2阶段推荐剂量(RP2D)使用。在第1-14天，比美替尼（30 mg，每天给药两次）和卡培他滨（1250 mg/m2），3周算一个疗程。主要研究终点是确定3个月无进展生存率，次要研究终点是客观反应率(ORR)、反应持续时间、疾病控制率(DCR)、PFS, OS, 安全性、生活质量(QOL)和生物标志物定量。
试验结果（n=34）：
1、ORR：20.6% (95%CI，7.0-34.2)。
2、DCR：76.5% (95%CI，62.2-90.8)。其中分别有7名患者(20.6%)和19名患者(55.9%)表现出部分缓解和疾病稳定。
3、mPFS：4.1个月(95%CI，2.8-5.7) ，3个月PFS率为64.0%，
4、mOS：7.8个月 (95%CI，5.9–12.2)，使用比美替尼联合卡培他滨二、三线治疗患者的PFS和OS不存在显著差异，都能取得相应的疗效。(p = 0.064, p = 0.796,)
5、RAS/RAF/MEK/ERK通路突变疗效更高，RAS/RAF/MEK/ERK通路突变的患者对治疗的反应明显好于野生型(40.0%VS12.5%)，在34名受试者中，有26人(76.5%)使用NGS技术获得了基因组序列信息。其中10例(38.5%)发现了RAS/RAF/MEK/ERK通路的遗传改变。 其中7例患者出现KRAS突变，1例患者出现NRAS突变，2例患者出现MEK突变。突变型患者也显示更长的PFS（5.4个月对3.5个月），尤其是OS（10.8个月对5.9个月)来说，突变型患者相较于野生型延长将近一倍。
6、不良反应可控且可逆，大多数不良事件都是可以控制的可逆的。剂量递增部分(n = 9)：中性粒细胞减少症(n = 1)和一个血小板减少症(n = 1)，但没有出现DLT。在整个人群中最常见的不良事件(n = 34)：口腔炎(61.7%)、水肿(50.0%)、恶心(41.2%)、丘疹性脓疱疹(41.2%)， 手掌-足底感觉异常综合征(41.2%)和疲劳(41.2%)，只有一名患者出现4级毒性(低钾血症)，没有眼部相关的不良事件。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：比美替尼/贝美替尼(BINIMETINIB)联合伊马替尼治疗胃肠道间质瘤的效果如何？
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