妥卡替尼是一种有效的，选择性ATP竞争性口服给药的HER2小分子抑制剂。对于纯化的HER2酶，妥卡替尼具有纳摩尔活性，并且在基于细胞的测定中，HER2对表皮生长因子受体（EGFR）的选择性约为500倍。相对于EGFR，它选择性地抑制受体酪氨酸激酶HER2。在HER2过表达的细胞系中，它阻断HER2及其下游效应子Akt的增殖和磷酸化。相反，在EGFR过表达细胞系中，它弱抑制磷酸化和增殖，证明妥卡替尼可能具有阻断HER2信号传导而不会引起EGFR抑制毒性的潜力。

　　经多种人表皮生长因子受体2（HER2）靶向药物治疗后发生疾病进展的HER2阳性转移性乳腺癌患者的可选治疗方案有限。妥卡替尼（tucatinib）是试验性的HER2酪氨酸激酶口服高度选择性抑制剂。我们将既往接受过曲妥珠单抗、帕妥珠单抗和曲妥珠单抗emtansine（trastuzumab emtansine）治疗，有或没有脑转移的HER2阳性转移性乳腺癌患者随机分组，分别接受曲妥珠单抗和卡培他滨联合妥卡替尼治疗或曲妥珠单抗和卡培他滨联合安慰剂治疗。主要终点是接受随机分组的前480例患者的无进展生存期。次要终点在整体人群（612例患者）中评估，包括总生存期、脑转移患者的无进展生存期、经确认的客观缓解率和安全性。

　　妥卡替尼联合治疗组和安慰剂联合治疗组的1年无进展生存率分别为33.1%和12.3%（疾病进展或死亡的风险比，0.54；95%置信区间[CI]，0.42~0.71；P<0.001），中位无进展生存期分别为7.8个月和5.6个月。妥卡替尼联合治疗组和安慰剂联合治疗组的2年总生存率分别为44.9%和26.6%（死亡的风险比，0.66；95% CI，0.50~0.88；P=0.005），中位总生存期分别为21.9个月和17.4个月。在脑转移患者中，妥卡替尼联合治疗组和安慰剂联合治疗组的1年无进展生存率分别为24.9%和0%（风险比，0.48；95% CI，0.34~0.69；P<0.001），中位无进展生存期分别为7.6个月和5.4个月。妥卡替尼组的常见不良事件包括腹泻、掌跖红肿疼痛综合征、恶心、疲劳和呕吐。妥卡替尼联合治疗组的3级或更高级别腹泻和转氨酶水平升高发生率高于安慰剂联合治疗组。

　　在既往接受过大量治疗的HER2阳性转移性乳腺癌患者（包括脑转移患者）中，与在曲妥珠单抗和卡培他滨的基础上加用安慰剂相比，加用妥卡替尼改善了患者的无进展生存期和总生存期；妥卡替尼治疗后发生腹泻和转氨酶水平升高的风险较高。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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