获得性再生障碍性贫血（AA）是一种原发性骨髓衰竭、临床表现为全血细胞减少的疾病。该病发病机制与自身免疫相关，其最佳证据来自于患者对免疫抑制疗法的反应以及实验室研究。20世纪70年代后期抗胸腺细胞球蛋白（ATG）的使用，以及20世纪80年代环孢素联合ATG的使用，显著促进了重度/极重度AA患者造血功能的恢复，并延长了患者的生存期。整体而言，马源ATG联合环孢素的标准免疫抑制疗法在2/3获得性AA患者中有效。血液学缓解程度和缓解时间是患者能否长期生存的最佳预测指标。在过去30年中，许多研究未能发现患者预后优于标准治疗的新方法。此外，髓系恶性肿瘤也是免疫抑制治疗的严重并发症，占晚期治疗失败的10%-15%。

　　艾曲泊帕是一种口服血小板生成素受体激动剂，最初被证明在对免疫抑制治疗无效的AA患者中有效。一项开放标签、I/II期非随机临床研究表明，艾曲泊帕联合标准免疫抑制疗法（马源ATG+环孢素）对重度/极重度AA初治患者有效。基于此，有研究者开展了一项多中心、开放标签、前瞻性III期随机临床试验，对比了马源ATG+环孢素联合或不联合艾曲泊帕一线治疗重度/极重度AA患者的疗效及安全性。

　　该临床试验由欧洲血液和骨髓移植协会（EBMT）组织在欧洲6个国家的24个中心开展。患者随机分配接受马源ATG+环孢素（A组）或马源ATG+环孢素+艾曲泊帕（B组）治疗。患者根据年龄（15-40岁或≥40岁）、疾病严重程度（重度AA或极重度AA）和研究中心进行分层。从2015年7月至2019年4月，研究最终纳入了获得性重度或极重度AA且年龄≥15岁的197例初治患者。A组患者接受标准免疫抑制治疗：马源ATG每日40mg/kg,连续4天；环孢素口服，5mg/kg,从第1天起持续至少12个月，随后12个月内环孢素逐渐减量，达到24个月时停用。B组患者除接受上述标准免疫抑制治疗外，还接受艾曲泊帕每日150mg,从第14天起持续3个月或6个月；在第3个月能够达到完全缓解（CR）的患者于第3个月时停用；在3个月时部分缓解（PR）的患者继续接受艾曲泊帕至6个月。分别在基线、6个月和24个月时，获取了患者的骨髓样本，分析了髓系肿瘤相关的体细胞突变频率和变异等位基因频率。主要终点为3个月时患者的血液学CR率。次要终点包括总缓解情况（包括CR和PR）；达首次缓解、最佳缓解和CR的时间；总生存期（OS）；无事件生存期（EFS）；复发情况；克隆进化；出现阵发性血红蛋白尿（PNH）的患者比例；免疫抑制停用时间；患者生活质量。

　　研究共纳入了197例患者，A组（n=101）和B组（n=96）患者之间的基线特征无统计学差异。所有患者中位年龄为53岁（15-81）。重度AA患者129例（66%），极重度AA患者68例（34%）。基线时，有170例患者进行了细胞遗传学检测，125例为正常核型，13例为不正常核型，32例检测失败。基线时，共有156例患者进行了体细胞基因突变检测，47例有体细胞基因突变。A组和B组患者3个月时CR率分别为10%和22%（合并比值比，3.2；95%CI,1.3-7.8；P=0.01），差异有统计学意义。A组（31%）患者3个月时的ORR低于B组（59%）。A组在3个月时有70例患者未缓解，14例在6个月时达到总体缓解（4例达到CR,10例达到PR）。B组在3个月时有39例患者未缓解，11例在6个月时达到总体缓解（4例达到CR,7例达到PR）。在6个月时，A组的ORR为41%，B组的ORR为68%。A组中位达首次缓解时间为8.8个月，B组为3.0个月。

　　两组患者的中位随访时间为24个月（95%CI,23-24）。A组和B组患者的2年OS率分别为85%（95%CI,78-92）和90%（95%CI,82-97），无统计学差异。22例患者在试验期间死亡：A组14例，B组8例。A组24个月时PNH累积发病率为7%，B组为1%。A组和B组在缓解后18个月累积复发率分别为11%（95%CI,2-20）和19%（95%CI,9-29），无统计学差异。在多变量分析中，与OS率和复发风险相关的唯一因素为年龄。2年时，A组的EFS率（34%；95%CI,24-44）低于B组（46%；95%CI,36-57）。

　　A组1例过早死亡的患者未按照方案接受马源ATG,所有其他患者均接受马源ATG.由于安全原因或医生决定，6例患者（A、B组各3例）中断了马源ATG治疗。在前6个月内，18例患者（A组11例，B组7例）主要是由于肾毒性，永久停用了环孢素。B组所有患者均接受了艾曲泊帕，10例患者在开始使用的头6个月内因为各种原因停药：4例因为肝酶升高，2例因骨髓中网状蛋白沉积略有增加，4例因为其他原因。两组患者所有不良事件发生率相似，包括感染和肝脏并发症。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：艾曲泊帕/艾曲博帕(ELTROMBOPAG)可用于严重再生障碍性贫血的一线疗法？

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