目前，胰腺癌的5年生存率为10%。90%的胰腺导管腺癌(PDAC)肿瘤都有KRAS突变，其中p.G12C突变占1%至2%，靶向治疗药物索托拉西布是治疗这一患者群体的新方式。根据2022年2月ASCO全会系列会议期间公布的1/2期CodeBreak 100研究结果，索托拉西布在KRAS G12C突变的晚期胰腺癌患者中表现出令人鼓舞和具有临床意义的抗癌活性，并具有积极的获益-风险特征。

　　索托拉西布是一种有效的，口服生物可利用的，选择性的 KRAS G12C 共价抑制剂，将 KRAS G12C锁定在非活跃的GDP约束状态，从而特异性地、不可逆地抑制KRAS.索托拉西布选择性靶向的 KRAS p.G12C 突变体，具有抗肿瘤活性。KRAS是一种GTP结合蛋白，它可将受体酪氨酸激酶激活与细胞内信号传导相结合。2020年12月初，FDA授予了索托拉西布突破性药物资格(BTD)和实时肿瘤学审查资格(RTOR)。

　　该研究正在评估索托拉西布对携带KRAS G12C突变的实体瘤患者的安全性、耐受性、药代动力学(PK)和疗效。以前的研究结果显示，该药在结肠直肠癌患者中的活性不大2，在非小细胞肺癌人群中的临床效益持久。胰腺癌队列由38名局部晚期或转移性疾病患者组成，他们之前至少接受过一次系统性治疗，或对可提供临床效益的现有疗法不耐受或不符合条件。该研究的中位年龄为65.5岁;大多数患者为男性，ECOG表现状态为1或2;所有患者在入院时都是IV期疾病，超过一半(55%)在最初诊断时被诊断为新的IV期转移性疾病。此外，他补充说，84%的患者有1或2个转移部位，其中肝转移最常见，其次是肺和骨转移。

　　大多数患者都接受了大量的预处理。大约79%的患者在加入CodeBreak 100之前至少接受过两线治疗，76%的患者之前接受过FOLFIRINOX(伊立替康、氟尿嘧啶、亚叶酸、奥沙利铂)，近三分之二的患者之前接受过吉西他滨联合纳博紫杉醇治疗。索托拉西布的给药量为960毫克，每天一次。1期剂量递增队列评估的主要终点是安全性和耐受性，次要终点是PK、ORR、DOR、DCR和无进展生存期(PFS)。在2期部分，其余26名患者由盲法独立审查委员会评估ORR这一主要终点，次要终点为DOR、DCR、PFS、总生存期(OS)、反应时间和安全性。与基线测量相比，38名患者中有30名经历了RESIST病变直径之和的减少。该研究中索托拉西布的治疗时间中位数为4.1个月，最长的治疗时间为11个月。在研究中，有2名患者在数据截止时被指出有持续的反应。

　　在1/2期胰腺癌队列中，索托拉西布的确认客观反应率(ORR)为21.1%(95%CI,9.55%-37.32%)。此外，反应持续时间(DOR)的中位数为5.7个月(95%CI,1.6至不可评估)，实现疾病控制率(DCR)为84.2%(95%CI,68.75%-93.98%)。次要的生存结果是用卡普兰-梅尔分析法估计的。在中位随访16.8个月(范围0.6-16.8)，估计中位PFS为4.0个月(95%CI,2.8-5.6)，估计中位OS为6.9个月(95%CI,5.0-9.1)。42.1%的患者出现了任何级别的治疗相关不良事件(TRAEs)，其中大多数严重程度≥2级(31.6%)。总的来说，13.2%的AEs导致索托拉西布的减少或中断，7.9%的患者出现严重AEs,没有AEs是致命的或导致治疗中止。3级TRAE包括腹泻(5.3%)、疲劳(5.3%)，以及腹痛、丙氨酸转氨酶升高、天冬氨酸转氨酶升高、胸腔积液和肺栓塞，各占2.6%的患者。总体而言，该疗法被认为耐受性良好。CodeBreak 100研究代表了评估KRAS G12C抑制剂在重度预处理的KRAS G12C突变的胰腺癌中的最大数据集，其结果是中心确认的ORR为21.1%，疾病控制率为84%。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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