MAGNITUDE（NCT03748641）是一项随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床研究，旨在评估在有或无HRR相关基因突变的mCRPC患者中，在阿比特龙和泼尼松（AAP）基础上联用NIRA是否可以改善患者结局。研究允许纳入mCRPC阶段既往接受阿比特龙和泼尼松治疗≤4个月的患者。HRR BM+（ATM、BRCA1、BRCA2、BRIP1、CDK12、CHEK2、FANCA、HDAC2、PALB2）的患者，以及无特定基因改变（HRR BM-）的患者按1:1的比例随机接受NIRA 200 mg QD+AAP或安慰剂（PBO）+ AAP治疗。主要终点是由盲法独立中心审查委员会(BICR)评估的影像学无进展生存期(rPFS)。次要终点为至细胞毒性化疗开始时间（TTCC）、至症状进展时间（TTSP）和总生存期（OS）。其他终点包括至PSA进展时间（TTPP）和客观缓解率（ORR）等。

　　423例HRR BM+患者被随机分配至NIRA+阿比特龙和泼尼松组（n=212）或PBO+AAP组（n=211）。中位年龄为69岁，23%既往接受过AAP治疗，21%有内脏转移，53%有BRCA1/2突变。中位随访时间为18.6个月。在BRCA1/2+亚组和所有HRR BM+患者中，与PBO+AAP相比，NIRA+AAP显著改善了BICR评估的rPFS,使影像学进展或死亡风险分别降低了47%（16.6 vs 10.9个月）和27%（16.5 vs 13.7个月），研究者评估的rPFS与BICR一致。在所有HRR BM+患者的亚组分析中，也显示出一致的rPFS获益。

　　在BRCA1/2+亚组和所有HRR BM+患者中，NIRA+阿比特龙和泼尼松也改善了其他研究终点，延迟了至细胞毒性化疗开始时间（TTCC）、至症状进展时间（TTSP）和PSA进展时间（TTPP），并改善了ORR.OS的首次期中分析尚不成熟。在HRR BM+患者中，NIRA+AAP和PBO+AAP组，分别有67%和46.4%的患者发生3/4级AE,10.8%和4.7%的患者终止治疗，未观察到新的安全性信号。总体生活质量（FACT-P）无临床显著差异。在233例HRR BM-患者中进行的预先计划的无效性分析显示，NIRA+AAP治疗，在预先规定的复合终点（首次出现PSA进展或rPFS；HR,1.09；95%CI,0.75-1.57）中并无获益。

　　MAGNITUDE前瞻性地检测组织和血液中HRR相关基因突变的情况，来探索存在和不存在HRR相关基因改变的mCRPC患者中，NIRA+AAP联合治疗的获益。在HRR BM-患者中，NIRA+AAP治疗未观察到获益。在HRR BM+患者中，NIRA+阿比特龙和泼尼松显著改善了主要临床结局。NIRA+AAP组无新的安全事件发生，AE可管理，且可以维持生活质量。MAGNITUDE研究强调了在mCRPC患者中进行HRR基因突变检测的重要性，鉴别哪些患者可以最大化从NIRA+AAP治疗中获益。研究结果支持NIRA+AAP可以作为HRR基因突变mCRPC患者的新的一线治疗选择。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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