临床前研究显示，DNA损伤修复通路与雄激素受体（AR）信号通路之间可相互影响，同时抑制这两条通路具有潜在的“协同机制”。一方面，PARP酶除了参与DNA损伤修复过程之外，还可促进前列腺癌AR转录，而抑制PARP活性则可下调AR转录；另一方面，AR信号通路的抑制可抑制包括PARP酶在内的与DNA修复相关的蛋白表达，从而形成类似HRR突变的DNA损伤修复功能障碍，2018年，上述作用机制在Ⅱ期研究Study086中得到首次验证，PROpel正是基于此开展的确证性Ⅲ期研究。

　　PROpel是一项在mCRPC一线患者中进行的随机、双盲、安慰剂对照Ⅲ期临床研究，入组患者不考虑HRR突变状态。796例患者1:1随机分配至奥拉帕利联合阿比特龙治疗组(n = 399)或安慰剂联合阿比特龙治疗组(n = 397)。主要终点是研究者评估的rPFS,并探索包括总生存期(OS)在内的多个次要终点。主要终点结果显示：与安慰剂联合阿比特龙相比，奥拉帕利联合阿比特龙一线治疗mCRPC显著延长了所有患者的rPFS,且无论HRR状态如何（24.8个月vs 16.6个月；HR 0.66，95% CI 0.54-0.81；P < 0.0001）。 

　　亚组分析显示：各亚组rPFS均得到改善，包括ct-DNA检测到(HR 0.54，95%CI 0.36–0.79)和未检测到(HR 0.76，95%CI 0.59–0.97)HRR突变的患者。通过盲态独立中心审查进行的rPFS敏感性分析结果显示与主要分析一致(HR 0.61，95%CI 0.49-0.74；P = 0.004)。OS数据目前尚不成熟（成熟度28.6%），但已显示出OS获益趋势(HR 0.86，95%CI 0.66-1.12)。研究次要终点显示：奥拉帕利联合阿比特龙在至首次后续治疗时间(HR 0.74，95%CI 0.61-0.90)和至第二次无进展生存期或死亡时间(HR 0.69，95%CI 0.51-0.94)均显示出获益。

　　安全性分析显示：两组患者最常报告的3级及以上不良事件均为贫血(15.1% vs 3.3%)；分别有13.8% vs 7.8%的患者因不良事件而停用奥拉帕利或安慰剂。两组中导致阿比特龙停药的不良事件发生率相似(8.5% vs 8.8%)。联合治疗相比单药使用未增加不良事件，且未导致患者生活质量下降，安全性良好且耐受性佳。

　　基于上述研究结果，PROpel研究成为首个成功确证PARPi联合NHA一线治疗mCRPC全人群获益的Ⅲ期研究，同时也标志着首个mCRPC一线PARPi联合方案的诞生，开启mCRPC联合治疗新时代。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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