康奈非尼Encorafenib是一种激酶抑制剂，可在无细胞无细胞试验中靶向BRAFV600E以及野生型BRAF和CRAF,IC50值分别为0.35.0.47和0.3nM.康奈非尼还能够在体外与其他激酶结合，包括JNK1.JNK2.JNK3.LIMK1.LIMK2.MEK4和STK36.并且在临床可实现的浓度(≤0.9μM)下显着降低配体与这些激酶的结合。

　　比美替尼Binimetinib是有丝分裂原激活的细胞外信号调节激酶1(MEK1)和细胞因子的可逆抑制剂MEK2活动。MEK蛋白是细胞外信号相关激酶(ERK)的上游调节因子途径。在体外，Binimetinib抑制细胞中的细胞外信号相关激酶(ERK)磷酸化免疫测定以及BRAF-突变型人黑素瘤细胞的活力和MEK依赖性磷酸化线。Binimetinib还抑制BRAF突变小鼠体内ERK磷酸化和肿瘤生长异种移植模型。

　　BRAF是黑色素瘤的重要驱动基因，据估计，全球每年确诊大约28万例黑色素瘤新病例(0-IV期)，其中大约一半携带BRAF突变。传统化疗药物对此类黑色素瘤疗效有限，而分子靶向药物对于其具有较强的针对性与有效性。美国FDA已批准比美替尼Binimetinib(Mektovi)联合康奈非尼Encorafenib(Braftovi)用于治疗由BRAF突变(V600E或V600K)引起的、不可切除或转移性黑色素瘤。

　　该疗法获批是基于577例BRAFV600E或V600K突变阳性不可切除或转移性黑素瘤患者的随机、主动对照、开放性多中心试验(COLUMBUS;NCT01909453)。患者被随机分配(1：1：1)，分别是比美替尼Binimetinib每天2次45mg联合康奈非尼每日1次450mg;康奈非尼每日1次300mg;或者维莫非尼Vemurafenib960mg每天两次，持续治疗直至疾病进展或不可接受的毒性。主要疗效指标为无进展生存期(PFS)，采用RECIST1.1应答标准进行评估。

　　结果显示，比美替尼Binimetinib+康奈非尼Encorafenib组合疗法显著延长主要终点中位无进展生存期(PFS)，达到14.9个月，而在Vemurafenib组为7.3个月(HR=0.54;95%CI:0.41~0.71;P<0.0001)。总应答率分别为63%和40%，中位总生存期是33.6个月和16.9个月，中位缓解时间分别为16.6个月和12.3个月，降低死亡风险39%。

　　接受比美替尼Binimetinib+康奈非尼Encorafenib组合疗法的患者中最常见的(≥25%)不良反应是疲劳、恶心、腹泻、呕吐、腹痛和关节痛。接受联合治疗的患者中有5%发生不良反应而停止治疗，最常见的原因是出血和头痛。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：康奈非尼/康奈菲尼(ENCORAFENIB)三联疗法可有效的治疗BRAF突变结直肠癌？

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