想要了解PI3K抑制剂，当然要先了解PI3K通路。PI3K通路的全称是磷脂酰肌醇3-激酶( phosphoinositide 3-kinase,PI3Ks) 通路，它的激活将促进肿瘤细胞增殖、侵袭和转移，同时预示着患者的耐药性更强和预后更差。其中编译PI3Kα的基因PIK3CA是肿瘤中最常见的突变，15%的恶性肿瘤会发生PIK3CA突变，约26%的乳腺癌存在PIK3CA突变，而在ER+/HER2-的乳腺癌中，PIK3CA基因突变的发生率则高达40%。

　　研究发现，PIK3CA突变后不仅异常激活PI3Kα，还能抑制抑癌基因PTEN的表达，真的是“罪大恶极”。因此，PI3Kα成为抗癌药物研发中极为重要的靶点。在研究的初期，泛PI3K抑制剂取得了一定的疗效，但毒性大、患者耐受性差。所以探索PI3K特异性抑制剂成为研究的关键。

　　功夫不负有心人，阿培利司——首个FDA批准的PI3Kα抑制剂终于出现了。阿培利司是特异性选择的PI3K抑制剂，能够特异性靶向PI3Kα亚型，不仅疗效好，而且副作用较低、患者耐受性佳。一项全球性III期临床研究——SOLAR-1研究证实：在PIK3CA突变患者中，阿培利司联合氟维司群对比安慰剂联合氟维司群，显著延长患者的无进展生存期（PFS）近一倍，且安全性良好。

　　SOLAR-1是一项国际多中心、随机、双盲、安慰剂对照III期研究，旨在阿培利司与氟维司群联合治疗的疗效和安全性。研究纳入患者均为接受芳香酶抑制剂（联用或不联用一种CDK4/6抑制剂）治疗期间或治疗后病情进展的PIK3CA突变、HR+/HER2-晚期或转移性乳腺癌男性或绝经后女性患者。

　　研究共纳入患者572例，基于肿瘤组织评估结果分配进入PIK3CA突变队列（n=341）或非PIK3CA突变队列（n=231）。两队列患者均以1:1的比例随机接受阿培利司（300mg,每日一次）+氟维司群（500mg,在首个周期第1天和第15天注射，之后28天周期的第一天注射），或安慰剂+氟维司群。研究主要终点为PIK3CA突变患者的无进展生存期（PFS）。

　　研究结果显示，在PIK3CA突变队列，阿培利司+氟维司群治疗组中位PFS（mPFS）为11个月，而氟维司群单药组为5.7个月。与氟维司群单药治疗相比，阿培利司+氟维司群联合治疗显著降低疾病进展或死亡风险35%。

　　这一研究结果是非常值得惊喜的，SOLAR-1研究中的入组人群PIK3CA突变本身预后就差，而且纳入的内分泌耐药的患者较多，患者的PFS增加了近一倍，可以称为“效果显著”。在非PIK3CA突变队列的患者中，阿培利司+氟维司群治疗组中位PFS（mPFS）为7.4个月，而氟维司群单药组为5.6个月。两组显著统计学差异。虽然没有明确获益，但由于阿培利司针对特定靶点，因此这一结果无可厚非。在安全性方面，患者出现的大多数不良事件严重程度为轻至中度，一般可通过调整剂量及医疗措施管理。

　　在2020 ESMO大会上，SOLAR-1研究的OS结果公布，与氟维司群相比，阿培利司+氟维司群联合治疗总生存期绝对值提升了7.9个月。鉴于SOLAR-1研究的优异结果，2019年5月，美国FDA批准阿培利司联合氟维司群治疗PIK3CA突变HR+/HER2晚期或转移性乳腺癌(ET治疗进展的男性或绝经后女性患者)。在应用的同时，仍存在一些未解答的问题，如既往接受依维莫司治疗的患者是否获益？既往接受氟维司群治疗患者的最佳联合治疗(AI、他莫昔芬还是新型口服SERD)？既往接受可以用于存在PIK3CA突变的其他类型乳腺癌(HER2+和三阴性)？期待进一步的探究能够带来更加详实的研究结果，我们也将持续关注。

　　PI3K/AKT/mTOR通路抑制剂一直是抗癌候选药物是制药公司竞相开发的焦点。SOLAR-1研究结果显示：与单药内分泌治疗相比，PIK3CA抑制剂联合内分泌治疗能够显著延长HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的PFS,且患者耐受性良好。阿培利司成为唯一一个被专门批准用于治疗肿瘤中携带PIK3CA突变的晚期乳腺癌患者的治疗方法。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：阿培利司/阿博利布(PIQRAY)可有效改善晚期乳腺癌患者的生存期？

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