既往研究显示，正在恶性血液肿瘤中进行临床试验的BCL-2选择性抑制剂APG-2575联合FDA批准用于ER+乳腺癌治疗的CDK4/6抑制剂哌柏西利（Palbociclib）在ER+乳腺癌异种移植模型中协同增强抗肿瘤活性，其中包括对他莫西芬（Tamoxifen）耐药或CDK4/6i治疗后复发进展的恶性肿瘤模型。本研究体外探索APG-2575单药及联合CDK4/6抑制剂在ER+/HER2-乳腺癌细胞MCF-7中诱导凋亡作用及其作用机制。

　　在对他莫昔芬/氟维司群敏感的MCF-7细胞中，CDK4/6i 哌柏西利抑制了ER和Rb蛋白磷酸化(pRb)的表达，分别导致细胞周期停滞和衰老（通过细胞周期分析和β-半乳糖苷酶染色证实）。TUNEL法检测显示，哌柏西利不会引发细胞凋亡。相反，APG-2575不仅破坏MCF-7细胞中的BCL-2:BIM复合物，还通过抑制pRB、ER和细胞周期蛋白D1蛋白的表达阻断细胞周期（G1至S）进展。APG-2575还可增加促凋亡蛋白BIM和Noxa，以及抗凋亡蛋白MCL-1的表达，还可增加BIM与MCL-1的复合物，已知MCL-1对BCL-2抑制剂具有耐药性。有趣的是，联合处理减弱了MCL-1蛋白的诱导，减少了MCL-1:BIM复合物。因此，联合治疗协同触发乳腺癌细胞凋亡，表现为TUNEL信号增加和多聚ADP核糖聚合酶1蛋白裂解（细胞凋亡的标志）。

　　临床前研究数据表明，哌柏西利通过诱导细胞周期阻滞从而导致细胞衰老，而APG-2575不仅诱导细胞周期阻滞，而且还可以触发细胞凋亡。BCL-2和CDK4/6抑制剂联合用药能进一步协同诱导细胞周期阻滞，最重要的是有效地清除了由哌柏西利诱导产生的衰老细胞，诱导癌细胞凋亡。我们的研究结果为进一步研究APG-2575单药及与哌柏西利联合用药以改善ER+乳腺癌患者治疗效果提供了强有力理论依据。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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