劳拉替尼是一款有效的，口服的，中枢神经系统渗透的，选择性ROS1-TKI.在临床前模型中，劳拉替尼可以抑制G2032R这一耐药突变。在正在进行的一项I- II期研究(NCT01970865)的I期临床试验部分中，劳拉替尼在ROS1阳性患者中显示出初步的抗肿瘤活性。在The Lancet Oncology 杂志上，Alice T Shaw等人发表了该研究I-II期扩展部分中劳拉替尼在ROS1阳性患者中的临床活性、安全性和分子分析结果，主要研究终点是患者达到客观缓解和颅内缓解的占比。劳拉替尼在21例未经TKI治疗患者和48例TKI经治患者中进行了评估，其中40例接受了克唑替尼作为唯一的TKI.劳拉替尼以每天100mg的剂量口服，连续21天为一个周期，但I期研究的10名患者接受的剂量范围从每天10mg至每天两次100mg.

　　在未经TKI治疗患者中，有13例(62%，95% CI 38-82)客观缓解;中位缓解持续时间（DOR）为25.3个月(95% CI 7.5-31.9)，中位PFS为21.0个月(95% CI 4.2-31.9)。瀑布图概括了相比基线的最佳百分比变化，结果表明大多数患者获得深度缓解。在接受过克唑替尼治疗的患者中，有14例(35%，95% CI 21-52) 客观缓解; 中位DOR为13.8个月(95% CI 9.7-未达到)，PFS为8.5个月(95% CI 4.7- 15.2)。在这些患者中，大多数也达到深度缓解。劳拉替尼在未经TKI治疗和TKI经治患者中均表现出有效的颅内活性。

　　本研究的结果帮助确定ROS1 TKIs的序贯治疗策略。在未经TKI治疗患者，劳拉替尼似乎并不优于克唑替尼。劳拉替尼的总缓解率、DOR和PFS与克唑替尼在PROFILE1001临床试验中的观察结果相似。ROS1 TKIs 塞瑞替尼(总缓解率为67%，中位DOR为21.0个月，中位PFS为19.3个月)和entrectinib(总缓解率为77%，中位DOR为24.6个月，中位PFS为19.0个月)的疗效与克唑替尼相似。克唑替尼的安全性优于劳拉替尼。因此，我们认为克唑替尼仍然是我们首选的一线治疗方案。

　　劳拉替尼在克唑替尼耐药患者中的临床活性是有意义的。这项临床试验是首个提出在克唑替尼耐药患者中的ROS1 TKI活性的研究。劳拉替尼的总缓解率可能与化疗相似，而且缓解是持续的。值得注意的是，无论基线期是否存在CNS转移，中枢神经系统（CNS）的进展较非中枢神经系统（non-CNS）进展缓慢。由于劳拉替尼可能比铂类-培美曲塞联合化疗耐受性更好，能够有效治疗和预防CNS进展，因此在克唑替尼治疗失败的情况下，劳拉替尼是一个很好的治疗选择。

　　该研究对基线期ROS1耐药突变的分析为克唑替尼的耐药机制提供了深入的了解。在15%的血浆样本和24%的肿瘤组织样本中检测到ROS1突变，G2032R是最常检测到的突变。与未检测到突变的患者(33例患者中有9例[27%])相比，在血浆样本中检测到ROS1突变的患者缓解率较低(6例患者中无一例)。相反，组织样本中检测到ROS1突变的患者(5例患者中有2例[40%])高于未检测到突变的患者(11例患者中有1例[9%])。值得注意的是，6例发生G2032R突变的患者对劳拉替尼没有响应，必须谨慎地解释这个小数据集的结果。然而，劳拉替尼作用于G2032R的临床前证据似乎无法应用于临床。血浆样本中ROS1突变的比例低于先前报道的比例，这突出了在这种情况下血浆基因分型的局限性。检测ROS1突变还不能成为劳拉替尼临床活性的可靠的生物标志物，仍需要进一步研究。

　　本研究确立了劳拉替尼作为ROS1阳性患者在克唑替尼失败后的有效治疗方案。未接受化疗的克唑替尼-劳拉替尼序贯治疗正在成为一种治疗策略的选择，预期累计PFS 可达27-28个月。结合PROFILE 1001中克唑替尼治疗患者的中位总生存期51.4个月，这些数据强调了系统、可靠的ROS1分子检测在所有非鳞NSCLC晚期患者中的重要性。还有许多具有疗效可期的ROS1 TKIs,如entrectinib、brigatinib、repotrectinib和DS-6051b正在被开发研究以期能够延长ROS1阳性患者的生存期。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：劳拉替尼/洛拉替尼(LORLATINIB)一二线治疗非小细胞肺癌均有显著的效果？

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