卡博替尼是一种口服酪氨酸激酶抑制剂，其靶标包括VEGF受体、MET和TAM激酶家族（TYRO3，AXL,MER）。基于关键的III期CELESTIAL研究结果，卡博替尼已被批准用于以前接受过索拉非尼治疗的晚期HCC患者。在CELESTIAL,相对于安慰剂，卡博替尼显著延长了总生存期[10.2 vs 8.0个月(HR=0.76；95%CI:0.63-0.92；p = 0.005)]和无进展生存 期[5.2 vs 1.9个月(HR=0.44；95% CI:0.36-0.52；P<0.001)]。本文基于基线的AFP水平和治疗期间AFP的变化，对III期Celestial研究的结果进行了探索性分析。

　　在一项全球、随机、双盲、三期临床试验(CELESTIAL, XL184-309)中，评估了卡博替尼对比安慰剂治疗经治的晚期HCC患者疗效与安全性。共有707名肝功能正常的患者(Child-Pugh A期)被以2:1的比例随机分配接受卡博替尼(60mg每日一次)或安慰剂治疗。主要研究终点为OS,次要研究终点为PFS和ORR.

　　基线时集中测量血清AFP水平(Covance Inc.)，此后每8周使用FDA批准的化学发光测定法(Access AFP免疫测定试剂盒，Beckman Coulter）——800 Access免疫分析仪(正常参考范围，0.4-300,000 ng/mL)测定AFP.研究人员和患者对治疗组和AFP结果不知情。使用秩和检验（x2检验）比较基线AFP亚组的基线特征的二分类变量，使用协方差分析（ANOVA分析）分类连续变量。

　　所有随机分组的患者均进行疗效分析，对所有接受至少一次研究药物的患者进行安全性分析。使用Kaplan-Meier法评估OS和PFS.没有对亚组分析的多重性进行任何调整。使用界标法调整生存分析，该方法排除了第8周之前发生事件的患者，以排除时间偏倚。为了确定卡博替尼组中AFP响应是否与生存独立相关，使用Cox比例风险回归模型进行多元回归分析。该模型还包括以下基线变量：基线AFP水平（<400或≥400ng/mL），ECOG PS（0或≥1），大血管浸润（MVI；否或是）肝外扩散（否或是），年龄（<65岁或≥65岁），性别和病因（乙型肝炎病毒，丙型肝炎病毒或其他）。

　　为了分析最佳AFP响应截止值，使用最大选择的秩统计量来确定从基线到第8周与OS关联最密切的AFP百分比变化。在每个截止百分比处进行秩检验，然后使用Hothorn-Lausen法将统计量最大化。为了表征AFP响应与影像学响应之间的关系，对第8周AFP和基线相比的变化百分比、第8周时靶病灶直径的总和与基线相比的变化百分比进行了非精确Spearman相关性检验。

　　在两个基线AFP亚组中，卡博替尼相对于安慰剂的OS和PFS均得到改善。对于基线AFP水平<400 ng/mL的患者，卡博替尼和安慰剂的mOS分别为13.9个月和10.3个月（HR=0.81；95％CI,0.62-1.04），对于基线AFP水平≥400ng/mL的患者，卡博替尼和安慰剂的mOS分别为8.5个月与5.2个月（HR=0.71；95％CI,0.54-0.94）。对于基线AFP水平<400 ng/mL的患者，卡博替尼和安慰剂的mPFS分别为5.5个月和1.9个月（HR=0.47；95％CI,0.37–0.60）；对于基线AFP水平≥400ng/mL的患者，卡博替尼和安慰剂的mPFS分别为3.9个月和1.9个月（HR=0.42；95％CI,0.32-0.55）。

　　对于基线AFP <400 ng/mL,卡博替尼组和安慰剂组的ORR分别为5%(95％CI,2.5–7.9和0.7％（95％CI,0.0–4.0），对于基线AFP≥400ng/mL,卡博替尼组和安慰剂组的ORR分别为组ORR为3％（95％CI（0.9-6.0）和0％。

　　在可评估AFP响应(基线AFP≥20ng/mL)的患者中，相对于无AFP响应的患者，无论接受治疗哪种治疗，具有AFP响应（定义为从基线到第8周降低≥20％）患者的OS和PFS均得到改善。在卡博替尼组中，AFP响应（n=117）和无AFP响应（n=119）的患者的mOS为16.1个月和9.1个月（HR=0.61；95％CI,0.45-0.84；图4A），而mPFS分别为7.3个月和4.0个月（HR=0.55；95％CI,0.41-0.74；图4 B）。对于卡博替尼组的139例患者（30％），由于基线AFP <20 ng/mL而无法评估响应分析，这些患者的mOS和mPFS分别为14.4个月和5.6个月。

　　还探讨了卡博替尼组低基线AFP（20至<400 ng/mL）和高基线AFP（> 400 ng/mL）患者亚组的OS和PFS与AFP响应（从基线到第8周降低≥20％）的相关性）。对于这两个亚组，与没有AFP应答的患者相比，结果均支持具有AFP应答的患者，低基线AFP亚组的OS HR为0.59，高基线AFP亚组的OS的HR为0.69，PFS的相应HR分别为0.47和0.69.

　　接下来，我们进行了探索性分析，使用最大程度选择的秩统计量来确定从基线到第8周的AFP百分比变化的最佳临界值，该变化与OS的关联最强。对于基线AFP≥20 ng/mL的患者，最佳临界值估计为AFP与基线相比变化0％；该临界值将在第8周出现AFP控制的患者（与基线相比降低或无变化）和未出现AFP控制的患者（与基线相比任何升高）进行分组。

　　使用该临界值，卡博替尼组中61%(144/236)的可评估患者和安慰剂组中23%(26/111)的可评估患者在第8周出现了AFP控制。卡博替尼的AFP控制组患者的mOS为17.0个月(n=144)),AFP没有控制的患者的mOS为8.1个月（n=92；HR=0.50；95％CI,0.35-0.71；P <0.0001）；mPFS为7.3和3.7个月（HR=0.48；95％CI,0.34-0.67）。卡博替尼组中有和没有AFP响应的患者的ORR分别为7％和3％。按照RECIST 1.1的最佳响应结果来看，AFP有响应的亚组的PD比例是AFP无响应组的一半，分别是15％和29％。

　　研究了第8周AFP变化与肿瘤影像学变化之间的关系。使用非精确Spearman相关检验评估，靶病灶直径总和的变化百分比与AFP的变化百分比呈正相关（r = 0.509，P = 0.0001）。影像学响应是指靶病灶直径比基线的总和减少30％以上。卡博替尼组有376位患者在第8周时可评估肿瘤反应，其中22位患者（6％）属于上述的影像学响应，卡博替尼组第8周的影像学反应与OS并没有显著相关性。影像学响应（n=22）和无响应患者mOS分别为16.0个月和11.5个月（n=354；HR=0.64；95％CI,0.37-1.12；P = 0.12)。

　　对于AFP水平<400 ng/mL的亚组患者，卡博替尼的中位暴露持续时间为3.9个月（范围：0.1-37.3），安慰剂为2.1个月（范围：0.1-27.2）。卡博替尼的平均每日剂量为35.5 mg,安慰剂为59.0 mg.对于AFP≥400 ng/mL的患者，卡博替尼和安慰剂的中位暴露时间为3.7个月（范围：0.1–26.5），且分别为1.9个月（范围：0.0-13.5）；平均每日剂量分别为36.3 mg和57.4 mg.基线AFP水平<400 ng/mL的患者中，卡博替尼和安慰剂组的整体3-4级不良事件发生率分别为的70％和38％，基线AFP水平≥400ng/mL的患者，分别是64％和35％。卡博替尼和安慰剂组中治疗相关不良事件(TRAE)停药的比率相似：AFP水平<400 ng/mL(15％ vs 0.3％)和≥400ng/mL(18％vs 0.3％)。

　　在卡博替尼组，无AFP响应的患者的中位持续时间是(3.7个月; 1.4-22.6)，AFP响应（≥20％降低）的患者中位持续时间(5.7个月; 1.9-37.3)更高。这些亚组卡博替尼的平均每日剂量分别为39.2 mg和33.9 mg.整体3-4级不良事件发生率分别为75％（AFP响应患者）和69％（AFP无响应患者），两组因TRAE停药的发生率均为13％。简言之，在一系列基线AFP水平上，相比安慰剂，卡博替尼均使患者获益。卡博替尼治疗后AFP响应率和控制率高于安慰剂，卡博替尼的OS和PFS更长。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：卡博替尼(CABOZANTINIB)加纳武利尤单抗改善了肾细胞癌患者的生活质量？

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