伊布替尼(Ibrutinib)是一个上市的BTK抑制剂,由强生和Pharmacyclics(后被艾伯维收购)合作开发(商品名:亿珂),适用于套细胞淋巴瘤、白血病、慢性移植物抗宿主病等疾病的治疗,于2013年在美国上市,2017年获准进入中国市场。2020年4月,FDA批准伊布替尼联合利妥昔单抗,用于成人慢性淋巴细胞白血病(CLL)或小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)患者的 一线治疗,进一步巩固了市场强势地位。
BTK抑制剂(布鲁顿氏酪氨酸激酶),是B细胞受体(BCR)信号转导通路中的关键激酶,在不同类型恶性血液病中广泛表达,参与B细胞的增殖、分化与凋亡过程。由于BTK小分子抑制剂特异性非常好,在B细胞类恶性肿瘤及一些B细胞免疫类疾病的治疗显现出非常好的优势,BTK抑制剂也因此成为了血液瘤市场前景最好的药物。
慢性淋巴细胞白血病(CLL)是惰性淋巴瘤中的一种常见亚型6,靶向药物BTK抑制剂伊布替尼的出现造福了广大CLL患者7,随着更多伊布替尼联合方案的探索和研究,一篇文献为我们指出了一种振奋人心的治疗方案:伊布替尼联合CAR-T治疗可以提高T细胞的产出和功能,从而进一步提升CAR-T在CLL患者中的治疗效果。
一、伊布替尼能显著提升CAR-T细胞转导率,增加CAR-T细胞数量
该研究显示,来源于CLL患者的细胞,经伊布替尼培养后, CAR-T转导率显著提升(未用伊布替尼 vs 应用伊布替尼: 第十天60% vs 69%,P = .0086 ;第十四天47% vs 59%,P = .0142), CAR-T细胞绝对数量也显著增加(未用伊布替尼 vs 应用伊布替尼: 第十天1.52×106 vs 2.61×106, P = .0138 ;第十四天4.05×106 vs 7.20×106,P = .0038) 。
二、伊布替尼能显著增加各表型CAR-T细胞低分化分型的比例和数量
T细胞的低分化分型,尤其是幼稚样T细胞,对于CAR-T细胞在体内的扩增和长期维持有重要的作用。该研究显示,与未用伊布替尼培养相比,经伊布替尼培养后,各表型CAR-T细胞的低分化分型比例均显著增高,幼稚样T细胞的绝对数量也显著增加 。
三、伊布替尼可提升CAR-T细胞归巢能力
CD62L等分子的表达程度,决定了免疫细胞的归巢性。该研究显示,经伊布替尼培养后,CLL患者来源的CAR-T细胞中,CD62L分子表显著显增强 (未用伊布替尼 vs 应用伊布替尼: 58% vs 66%,P = .0455)。CD62-L表达程度越高,免疫细胞归巢能力越强。促进CAR-T细胞向肿瘤部位迁移,更有利于充分地接触并识别抗原,发挥抗肿瘤作用。
四、伊布替尼可缓解CAR-T细胞的耗竭
PD-1,TIM-3及LAG-3这些免疫检查点会抑制CAR-T细胞的增殖与功能,这些免疫检查点表达程度越低,则T细胞受抑制的程度越低,对肿瘤细胞的免疫监视和杀伤作用就越强。该研究显示,经伊布替尼培养后,CLL患者来源的CAR-T细胞中,PD-1,TIM-3及LAG-3的表达均显著降低。
五、伊布替尼可显著促进CAR-T细胞释放更多细胞因子
CAR-T细胞在识别杀灭肿瘤时,还会释放多种细胞因子,以激活更多的免疫细胞协同对抗肿瘤。该研究显示,经伊布替尼培养后,CLL患者来源的CAR-T细胞释放的多种细胞因子显著增多。
六、伊布替尼不影响CAR-T针对肿瘤细胞的细胞毒性作用
51 Cr释放试验显示,无论是健康志愿者还是CLL患者,应用伊布替尼后,CAR-T针对肿瘤细胞的细胞毒作用都没有受到显著影响。
通过这些积极的实验结果,研究总结到:“CAR-T细胞生成过程中,伊布替尼通过双重抑制BTK/ITK,能够优化CLL患者中CAR-T治疗的产出,增加CAR-T细胞的数量,提高CAR-T细胞的功能。未来,伊布替尼联合CAR-T的治疗方案可以成为进一步改善CLL疗效的进阶选择。”如有需要,请咨询康必行海外医疗医学顾问:4006-130-650或扫码添加下方微信,我们将竭诚为您服务!点击拓展阅读:关于BTK抑制剂依鲁替尼/伊布替尼(IBRUTINIB)的临床研究数据如何?
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