2020年5月8日，FDA加速批准礼来公司旗下的Loxo Oncology公司塞尔帕替尼（selpercatinib）上市。塞尔帕替尼是首个获批的治疗携带RET基因变异的癌症患者的单靶点RET抑制剂。其适应症为：

　　1.成人转移性RET融合阳性NSCLC患者

　　2.需要系统治疗的成人及12岁以上儿科晚期或转移性RET突变阳性甲状腺髓样癌患者

　　3.放射性碘难治的需要系统治疗的成人及12岁以上儿科晚期或转移性RET融合阳性甲状腺癌患者。

　　塞尔帕替尼的加速获批是基于LIBRETTO-001的1/2期优异临床数据，能够得到FDA的加速批准，相信塞尔帕替尼一定有其他药物无法替代的治疗效果。那么塞尔帕替尼这个精准治疗的“新星”究竟有多么闪耀呢？下面我们一起来看看它的惊艳之处吧！

　　塞尔帕替尼与RET基因变异

　　既然塞尔帕替尼是针对RET基因变异的特异性靶向药物，那么究竟什么是RET基因突变呢？首先，RET基因变异包括融合突变和激活性点突变。在发生RET基因突变后，RET的信号通路被过度激活，就会出现肿瘤细胞不受控制的过度增长。其次，RET基因突变的患者通常治疗困难。RET基因融合在非小细胞肺癌（NSCLC）的发生率相对较低，只有约1%～2%，但这部分患者易出现脑转移。在甲状腺乳头状癌的发生率约10%～20%，甲状腺髓样癌（MTC）的突变率约为60%，这类患者通常病情严重且传统治疗效果欠佳。而目前针对RET基因变异的肿瘤靶向治疗方案主要为卡博替尼、凡德他尼等多激酶抑制剂，由于靶向性不高，治疗效果不显著。塞尔帕替尼能够高度特异性抑制RET的信号通路，且经研究发现，RET融合阳性及RET突变的甲状腺髓样癌肿瘤细胞对RET抑制剂非常敏感。塞尔帕替尼与RET基因变异的关系就是“一物降一物”吧。

　　LIBRETTO-001研究数据解读

　　LIBRETTO-001研究是一项多中心、开放标签、多队列的临床试验，旨在评估塞尔帕替尼治疗RET基因变异的非小细胞肺癌和甲状腺癌中的疗效。入组的患者每天两次口服160 mg 塞尔帕替尼，直至出现不可接受的毒性或疾病进展。主要研究目的是总体缓解率（ORR）和缓解持续时间。

　　1.非小细胞肺癌（NSCLC）：

　　研究纳入以往曾接受含铂化疗的RET融合阳性的NSCLC患者105例。其中一半以上的患者至少接受过3种以上的全身性抗肿瘤治疗，98%的患者存在转移性疾病，55%的患者曾接受抗PD-1/PD-L1的治疗。可以看出入组患者的初始状态是很差的，治疗方式已经寥寥无几。那么应用塞尔帕替尼的治疗效果如何呢？研究得出的数据是：总体客观缓解率（ORR）高达到64%，中位持续反应时间（DoR）为17.5个月，其中81%的患者持续缓解时间≥6个月。也就是说大部分患者的肿瘤都得到了有效控制。值得一提的是，58例接受过PD-1/PD-L1序贯或同时使用铂类化疗的NSCLC患者，ORR为66%，中位DOR为12.5个月。而在基线存在脑转移的11例患者中，10例存在应答（2例完全缓解和8例部分缓解），且DoR均超过了6个月，这样治疗效果是非常惊人的。未经治疗的RET融合患者39例的的患者中，研究数据显示：客观缓解率（ORR）高达84%，部分缓解（PR）为85%，有59％的患者持续缓解时间≥6个月。如此高的客观缓解率充分说明了塞尔帕替尼针对未经治疗的RET融合患者的疗效。

　　2.甲状腺髓样癌（MTC）

　　研究招募12岁以上的晚期或转移性RET基因突变的MTC成年和儿童患者共143例。其中55例曾接受卡博替尼、凡德他尼或两种均接受过治疗，他们的客观缓解率ORR为69％，76％的患者持续缓解时间≥6个月。在既往未接受过卡博替尼和凡徳替尼的患者中，ORR为73％，61％的患者持续缓解时间≥6个月。这就说明无论以往是否接受多靶点靶向治疗，患者均得到获益。

　　3.甲状腺癌

　　研究纳入甲状腺癌患者均为RET融合阳性的成人和12岁以上的儿童。研究结果显示：19例放射性碘难治性（RAI）且接受了另一项全身治疗的患者的客观缓解率（ORR）为79%，且87%的患者持续缓解时间≥6个月。8例只接受过放射性碘治疗的患者的ORR达到了100%，75%患者持续缓解时间≥6个月。

　　综上所有研究数据，我们可以看到，塞尔帕替尼的客观缓解率均大60%，甚至在某些亚组中达到100%，这一数据是相当惊艳和振奋人心的。可以看出，FDA加速该药物上市速度是非常正确的决定，能让这部分患者尽早尽快得到有效治疗。安全性方面，LIBRETTO-001研究的入组患者中，有15%出现与治疗相关的不良事件（TRAE），但部分为1级～2级，主要为口干（39%）、腹泻（37%）、高血压（35%）、3～4级发生较少，有1.7％的患者因副作用停止了塞尔帕替尼的治疗。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：塞尔帕替尼(SELPERCATINIB)在RET融合阳性非小细胞肺癌中的疗效和安全性如何？

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