近年来，塞尔帕替尼等特异性RET抑制剂的问世，开启了针对此类患者的精准治疗时代。从2020年LIBRETTO-001研究登顶NEJM,到2021年LIBRETTO-321研究亮相WCLC大会，塞尔帕替尼在全球和中国人群中的疗效和安全性双双得到印证，为治疗RET融合阳性晚期NSCLC增添了有力证据。

　　在NSCLC患者中，RET融合的发生频率约为1.4%-2.5%，临床上以肺腺癌为主，在EGFR/ALK/KRAS阴性肺腺癌患者中发生频率约16%，多见于60岁以下的相对年轻的、肿瘤低分化、少吸烟或不吸烟的患者。

　　化疗针对RET融合阳性的患者疗效有限，多中心回顾研究显示，一线化疗mPFS为 5.2～9.2个月；二线化疗mPFS 仅为2.8～4.9个月。RET融合阳性的患者通常PD-L1水平和TMB都比较低，免疫治疗的效果也不理想，部分回顾研究显示免疫检查点抑制剂治疗晚期RET融合阳性NSCLC的ORR为37.5%，mPFS 7.6个月。卡博替尼、舒尼替尼、索拉非尼和凡德他尼等多靶点激酶抑制剂在RET融合阳性患者中也进行了探索，但由于对RET靶向性不高，疗效有限，ORR:0-47%，PFS:4.5～7.3个月，OS:9.9～11.6个月，且通常会发生脱靶导致其他靶点抑制相关的严重毒性。

　　直至特异性RET抑制剂塞尔帕替尼（LOXO-292）和普拉替尼（pralsetinib,BLU-667）的出现，才真正开启了RET融合阳性患者的精准治疗时代。2020年5月8日FDA基于1/2期LIBRETTO-001研究结果加速批准塞尔帕替尼上市，治疗RET融合阳性的NSCLC、RET突变甲状腺髓样癌和RET融合阳性甲状腺癌，也是首个获批的RET抑制剂。

　　在LIBRETTO-001研究中，塞尔帕替尼治疗105例接受过含铂化疗的RET融合阳性NSCLC患者的ORR为64%，DOR超过6个月的患者比例为81%。39名未接受过治疗的患者，ORR为84%，DOR超过6个月的患者比例为59%。22名基线具有可测量脑转移病灶患者的颅内ORR为82%。此次WCLC报道的中国人群的数据与LIBRETTO-001研究结果高度一致。基于此结果，2021年8月26日，塞尔帕替尼上市申请也被CDE纳入优先审评。

　　ARROW研究是普拉替尼的1/2期临床试验，数据显示在既往接受过铂类化疗的RET融合NSCLC患者中，ORR为57%，80%有效患者的缓解时间超过6个月。在初治RET融合NSCLC患者中，ORR为70%，58%有效患者的缓解时间超过6个月。2020年9月4日，美国FDA批准普拉替尼上市。

　　ARROW研究的37例中国人群数据显示，在可评估的32例患者中，ORR为56%，DCR 96.9%。中位DOR未达到，6个月的DOR率为83%，基于此，2021年3月24日中国国家药监局(NMPA)批准其用于既往接受过含铂化疗的RET基因融合阳性的局部晚期或转移性NSCLC成人患者的治疗。

　　在LIBRETTO-001研究中，塞尔帕替尼的安全性和耐受性是值得肯定的，最常见不良事件为口干、AST升高、ALT升高和高血压，并且大多数为1-2级。最常见的3或4级不良事件是高血压（21%）、AST升高（11%）、ALT升高（9%）、低钠血症（8%）和腹泻（6%）。观察到5个（3%）5级不良事件（咯血、术后出血、脓毒症、心脏骤停和心力衰竭），认为所有这些事件都与塞尔帕替尼无关。531例病人中160例（30%）因为治疗相关的不良事件减量，12例（2%）病人因为治疗相关不良事件停药，其中最常见的是AST升高（2例）和药物过敏（2例）。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：RET甲状腺髓样癌靶向抗癌新药塞尔帕替尼(RETEVMO)的治疗效果好吗？

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