本研究旨在确定乐伐替尼联合依托泊苷加异环磷酰胺在难治性或复发性骨肉瘤患者中的 2 期推荐剂量和抗肿瘤活性。这项多中心、开放标签、多队列、1/2期试验在6个国家的17家医院进行。符合条件的患者年龄在2-25岁之间，患有复发性或难治性骨肉瘤，根据实体瘤1.1版的反应评估标准可测量或可评估的疾病，Lansky运动表现评分或Karnofsky表现评分为50%或更高，之前接受过VEGF或VEGF受体靶向治疗，预期寿命至少为3个月。

　　该研究包括联合剂量发现1期部分（队列3A）和骨肉瘤患者的2期联合扩展（队列3B）。乐伐替尼以每天11mg/m2的起始剂量口服给药，上限为每天24mg,依托泊苷（每天100mg/m2）加异环磷酰胺（每天3000mg/m2）在每个21天周期的第1-3天静脉内给药，最多5个周期。乐伐替尼单药治疗在这5个周期后继续，直到疾病进展、毒性作用或患者选择停药。1期主要终点是通过评估剂量限制性毒性来确定推荐的2期剂量，2期主要终点是4个月的无进展生存期（PFS）。在完整分析集中测量了PFS,其中包括所有纳入疗效结果的患者；在接受任何研究药物的所有患者中评估了安全性。

　　30名患者在2016年5月9日至2019年6月3日期间筛选入队列3A,22名患者在2018年9月13日至2019年7月18日期间筛选入队列3B.3A队列的8名患者，3B队列的2名患者没有资格参加研究。在第一阶段，在3名患者中观察到剂量限制性毒性（乐伐替尼11mg/m2联合组一名，14mg/每天联合组两名），推荐的第二阶段剂量确定为乐伐替尼每天14mg/m2（每日剂量上限为24mg/m2）和依托泊苷100mg/m2加异环磷酰胺3000mg/m2，在每个21天周期的第1-3天静脉内给药，最多5个周期。

　　来自第1期（队列3A；n=15）和第2期（队列3B；n=20）的35名患者接受了推荐的第2期剂量治疗，并汇总了他们的结果。根据二项式估计，35名患者中有18名的4个月无进展生存率为51%（95%CI:34-69）。最常见的3-4级治疗出现的不良事件是中性粒细胞减少症（35人中的27人[77%]）、血小板减少症（25人[71%]）、贫血（19人[54%]）和白细胞计数减少（19[54%]）。35名患者中有26名[74%]出现严重的治疗紧急不良事件，没有发生与治疗相关的死亡。

　　乐伐替尼与依托泊苷加异环磷酰胺在难治性和复发性骨肉瘤患者中显示出有希望的抗肿瘤活性，没有新的安全信号。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：仑伐替尼/乐伐替尼(LENVATINIB)联合帕博利珠单抗可用于一线治疗肾癌？

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