凭借良好的活性及选择性、低的体外清除率、还有潜在的CNS渗透性，劳拉替尼被选为重点研究的候选药物。与化合物1相比，劳拉替尼对ALK的活性提高了62倍。此外，它对目前临床出现过的ALK突变体均有效（活性提高了40 - 825倍）。为了进一步研究劳拉替尼对ALK和ROS1靶标的激酶选择性，研究人员对206个重组激酶进行了激酶筛选。结果只有10个脱靶激酶的活性比ALK-L1196M gatekeeper突变体低于100倍。

　　劳拉替尼在药代动力学实验表现也很良好，其血浆清除率低，分布量适中，半衰期合理，生物利用度达到了100%。此外，研究人员还测试了劳拉替尼对大鼠CNS的渗透作用。单次口服10 mg/ kg剂量的劳拉替尼后，24小时后其在脑脊液与游离血浆的分布比值为0.31，而克唑替尼只有0.03.

　　2020年，辉瑞公布了代号为CROWN的一线治疗ALK阳性NSCLC患者的三期临床试验结果，说明劳拉替尼的一线治疗效果要远好于克唑替尼。目前劳拉替尼的中位无进展生存期（PFS）还没达到，但明显要好于克唑替尼的9.3个月。就如当初设计的一样，劳拉替尼的CNS渗透性很好。使用劳拉替尼的患者，一年内没有发生CNS病情恶化的比例高达96%，而相应的克唑替尼只有60%。

　　劳拉替尼的药物发现过程是相当经典的基于结构的药物设计。研究人员最初想通过改造克唑替尼得到对ALK突变体有效且能入脑的抑制剂，在得到活性相当不错的6a分子后，发现其很难透过血脑屏障。后续，根据6a与ALK的晶体结构发现可以通过构建大环在保留活性的分子构象的同时，改善分子的logD和CNS通透性。研究人员设计了两种构建大环策略，发现大环酰胺在logD和CNS通透性上都更有优势（其实可合成性也是考虑因素之一）。后续的分子优化就基本是水到渠成了，最后得到了ADME和CNS渗透性都很好的临床前候选药物PF-06463922（即劳拉替尼）。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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