低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）是心血管疾病发展的独立预测因子。在现实生活中，尽管使用了最大耐受剂量的他汀类调脂药物进行治疗，大多数患者的血脂仍达不到理想水平，仍存在着不良心血管事件的高风险，因此积极降脂治疗对于冠心病的二级预防尤为重要。前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/9型（PCSK9）抑制剂可通过拮抗PCSK9基因蛋白降低LDL-C水平。经皮下每2-4周注射一次的PCSK9单克隆抗体（Alirocumab和Evolocumab）与安慰剂相比，无论有无合并糖尿病，其能使LDL-C降低50%-60%和脂蛋白a(一种致动脉粥样硬化的脂质微粒)减少约20%-30%。inclisiran是一种双链小干扰RNA治疗剂，也可影响肝脏中的PCSK9翻译并降低循环中的PCSK9和LDL-C浓度，每年给药2次，就可以让低密度脂蛋白胆固醇 (LDL-C) 和其他致动脉粥样硬化的脂蛋白a持续降低。

　　本研究旨在评估inclisiran的3项3期安慰剂对照、双盲、随机试验研究合并后进行有效性和安全性分析。本文于2021年3月发表在The American College Of  Cardiology杂志。研究共纳入3660名患者（分别来自ORION-9试验482名杂合子型家族性高胆固醇血症（HeFH）患者，ORION-10试验1561名降脂治疗后LDL-C仍高于70mg/dL的动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的患者和ORION-11试验的1617名LDL-C≥70mg/dL或ASCVD风险相当的患者接受了随机化处理，入选标准包括年龄大于或等于18岁，没有年龄上限。在没有严重不耐受情况下，患者必须接受他汀最大耐受剂量。所有接受降脂治疗的患者必须在筛选前接受30天他汀的稳定剂量。按1:1的比例随机分配接受inlisiran组或安慰剂组，在第1天、第90天以及此后每6个月皮下注射共540天。

　　主要终点：校正后LDL-C水平从基线检查到第510天的百分比变化以及LDL-C水平从基线检查到第90天到第540天的时间调整百分比变化。

　　次要终点：包括从基线检查到第510天LDL-C的绝对安慰剂校正变化；LDL-C从基线检查第90天到第540天的绝对时间调整变化；PCSK9、总胆固醇、载脂蛋白B（Apo-B）和非高密度脂蛋白（HDL）-C从基线检查到第510天的百分比变化。包括脂蛋白（a）和甘油三酯在内的其他脂质和脂蛋白参数的变化。合并后进行荟萃分析，同时使用inclisiran对安慰剂校正LDL-C从基线检查到第510天的百分比变化进行亚组分析。

　　共有3660名参与者（分别来自ORION-9、-10 和-11的n=482、n=1561和n=1617接受了随机化。

　　主要终点事件比较：在第510天使用inclisiran安慰剂校正的LDL-C变化为-50.7%（95%CI:-52.9%至-48.4%；p < 0.0001）。相应的时间调整后LDL-C变化为 -50.5%（95%CI:-52.1% 至 -48.9%；p < 0.0001）。两组的安全性相似。

　　次要终点事件比较：与安慰剂相比，inclisiran注射部位治疗中出现不良事件更频繁（5.0% 对 0.7%），但主要是轻微，没有严重或持续的不良事件。肝肾功能检查、肌酸激酶值和血小板计数在组间没有差异。

　　这些汇总的安全性和有效性数据表明，在使用或不使用其他降低LDL-C药物最大耐受性的他汀类药物治疗的基础上，每年两次给予inclisiran,对于杂合子家族性高胆固醇血症、ASCVD或ASCVD风险相当的患者来说，是一种有效、安全且耐受性良好的降低LDL-C的治疗方法。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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