近日，欧盟委员会已经扩大了靶向抗癌药阿泊替尼的现有适应症，包括作为单药用于至少接受过一次系统性治疗的侵袭性系统性肥大症、伴有血液肿瘤的系统性肥大症或肥大细胞白血病的成年患者。此次监管决定是基于1期EXPLORER试验和2期PATHFINDER试验的结果，其中阿泊替尼在该人群中展示了持久的临床疗效，跨越了疾病亚型，同时具有可接受的毒性特征。

　　阿泊替尼是一种I型抑制剂，旨在靶向活性激酶构象;所有致癌激酶都通过这种构象进行信号传导。该药已被证实对胃肠道间质瘤(GIST)相关的KIT和PDGFRA突变具有广泛的抑制作用，包括针对与当前批准疗法耐药相关的激活loop突变的强劲活性。与已批准的多激酶抑制剂相比，阿泊替尼对KIT和PDGFRA的选择性明显高于其他激酶。

　　此外，该药经独特的设计可选择性结合并抑制D816突变KIT,这是大约95%的系统性肥大细胞增多症(SM)患者中的一种常见疾病驱动因素。临床前研究表明，该药能以亚纳摩尔效力强效抑制KIT D816V,并具有最小的脱靶活性。2021年6月，FDA根据EXPLORER和PATHFINDER的研究结果，批准了阿泊替尼用于治疗晚期系统性肥大症的成年患者，包括侵袭性系统性肥大症、伴有血液肿瘤的系统性肥大症，以及肥大细胞白血病患者。

　　1期EXPLORER试验(NCT02561988)招募了86名晚期系统性肥大症患者，其中69人有中心确认的疾病。该试验由两部分组成;在剂量递增部分(n = 32)，以每天一次的剂量评估该药物，剂量范围为30毫克至400毫克;在剂量扩展部分(n = 54)，他们被给予阿泊替尼，每天一次的剂量为300毫克或200毫克。试验的主要终点是最大耐受剂量(MTD)、建议的第二阶段剂量(RP2D)和安全性。次要终点包括ORR和肥大细胞负担措施的变化。在86名研究参与者中，中位年龄为64岁(范围为34-83)。53%的患者为男性，74%的患者ECOG表现为0或1，59%的患者以前接受过midostaurin形式的抗肿瘤治疗，14%的患者以前接受过克拉霉素。此外，52%的患者的肿瘤在SRSF2、ASXL1或RUNX1基因中至少有一个突变--所有这些基因都与不良预后有关。

　　研究人员没有确定阿泊替尼的MTD.在试验的第一部分，1名参与者出现了4级呕吐的剂量限制性毒性;这名患者接受了每天一次400毫克的药物。每天一次的300毫克的剂量被确定为RP2D,它最初被选为研究的第二部分。然而，由于剂量减少到每天一次的200毫克被证明是很常见的，因此增加了第二个扩展队列。

　　共有15名患者接受了阿泊替尼的治疗，剂量小于200毫克，每天一次，21名患者开始用该药治疗，剂量为每天一次，200毫克。此外，43名患者开始使用阿泊替尼，剂量为300毫克，每天一次，7名患者开始使用阿泊替尼，剂量为400毫克，每天一次。在53名可评估反应的患者中，该药引起的ORR为75%(95%CI,62%-86%)。值得注意的是，36%的患者经历了血液学完全恢复的CR或部分血液学恢复的CR(CRh)，34%的患者出现了PR.6%的患者在使用阿泊替尼后出现了临床改善。

　　在一个未接受过midostaurin治疗的患者子集(n = 36)中，阿泊替尼引起的ORR为83%(95%CI,67%-94%)，而在以前接受过该药物的患者子集(n = 17)中，ORR为59%(95%CI,33%-82%)。此外，在未接受过midostaurin治疗的患者中，CR/CRh率为44%，而以前接触过该药的患者为18%;在以前接受过该药的患者中，这些比率分别为12%和6%。使用阿泊替尼的总人口中最常见的毒性包括疲劳(9%)、呕吐(5%)、恶心(3%)、关节痛(3%)、低钾血症(3%)、眩晕(2%)、腹泻(1%)。头发颜色变化(1%)，食欲下降(1%)，便秘(1%)，腹痛(1%)，头痛(1%)，上呼吸道感染(1%)，认知障碍(1%)，失眠(1%)，和尿路感染(1%)。

　　此外，共有62名晚期系统性肥大细胞增多症患者参加了2期PATHFINDER 试验(NCT03580655)。4这些患者中的大多数接受了阿泊替尼，起始剂量为200毫克，每天一次，但有2名患者以100毫克的每日剂量开始用药。试验的主要终点是ORR,次要终点包括AdvSM-症状评估表总症状评分和生活质量的平均基线变化、反应时间、无进展生存期、总生存期、疾病负担措施的变化和安全性。在32名被确定为可评估反应的患者中，中位年龄为68岁(范围为37-85岁)。此外，56%的患者为男性，66%的患者ECOG表现为0或1，53%的患者之前接受过midostaurin,13%的患者之前接受过克拉霉素。

　　在10.4个月的中位随访中，阿泊替尼诱导的ORR为75%(95%CI,57%-89%;P = 1.6 x 10-9)，其中CRh率为19%，PR率为31%。值得注意的是，25%的患者在使用阿泊替尼后出现了临床改善。在分析的所有亚组中都观察到了反应，与之前的治疗接触无关。此外，反应的中位时间是2.0个月(范围是0.3-12.2)，并且随着时间的推移而改善。获得CRh的中位时间是5.6个月(范围是1.8-6.1)。在有S/A/R突变的患者亚群中，使用阿泊替尼达到的ORR为71%(95%CI,44%-90%);在没有这些突变的患者中，使用该药剂的ORR略高，为80%(95%CI,52%-96%)。

　　最常见的严重程度为3级或更高的非血液学毒性，并被确定为与阿泊替尼有关，包括外周水肿(2%)、眼眶周围水肿(3%)、疲劳(3%)、腹泻(2%)、呕吐(2%)和血碱性磷酸酶增加(2%)。3级或更高的血液学不良反应包括中性粒细胞减少(23%)、血小板减少(15%)、贫血(8%)和白细胞减少(5%)。

　　在这两项试验中被确定为可评估的所有患者中(n = 53)，发现阿泊替尼产生的客观反应率(ORR)为57%(95% CI,42%-70%)，其中完全缓解率为28%，部分缓解率为28%。此外，阿泊替尼的中位反应时间为2.1个月，中位反应时间为38.3个月(95%CI,19-无法估计)。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：阿泊替尼/阿维普替尼(AYVAKIT)是罕见胃肠道间质瘤的靶向疗法？

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