此前，泰菲乐和迈吉宁已获批用于治疗BRAF V600突变阳性的不可切除或转移性黑色素瘤及BRAF V600突变阳性的Ⅲ期黑色素瘤患者完全切除后的辅助治疗。这也就意味着中国肺癌少见突变的患者带来新的治疗选择，是肺癌靶向治疗领域又一重要的里程碑。

　　诺华双靶向联合治疗药物泰菲乐（甲磺酸达拉非尼胶囊）和迈吉宁（曲美替尼片），于日前获国家药品监督管理局批准新增适应症，用于治疗BRAF V600突变阳性转移性非小细胞肺癌。这不仅是泰菲乐联合迈吉宁获批的第三个适应症，也是目前中国首个批准针对BRAF V600突变阳性转移性非小细胞肺癌的双靶向联合治疗药物。

　　肺癌是中国发病率和死亡率均排在第一位的恶性肿瘤，其中非小细胞肺癌（NSCLC）约占肺癌的85%。在NSCLC中，BRAF 基因突变率为1.5%-3.5%；BRAF V600约占所有BRAF突变的50%，其中最常见类型为V600E突变。国内外研 究显示，NSCLC中的BRAF突变在男女比例和吸烟状态等方面的差异并不一致，而在病理学类型上，BRAF突变（尤其 是BRAF V600E突变）的NSCLC患者均以腺癌为主。

　　BRAF驱动基因是丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路的关键分子，BRAF突变可导致MAPK下游细胞信号转导通路的持续激活，促使细胞生长、增殖，介导肿瘤发生。根据对RAS激酶的依赖性和RAF的二聚化特征，BRAF突变可分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ类。 其中，Ⅰ类突变为RAS激酶非依赖性，具有高激酶活性单体，以BRAF V600突变为代表；Ⅱ类突变为RAS激酶非依赖性，具有激酶活性的二聚体，如G464和G469突变；Ⅲ类突变为RAS激酶依赖性，无激酶活性的异源二聚体，包括D594和 G466突变。中国研究显示，在BRAF 突变NSCLC患者中，Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ类BRAF突变比例分别为32%、21%和13%。

　　目前，针对BRAF V600突变患者的化疗和免疫治疗的临床获益并不理想，预后差，总生存期较短。研究显示，化疗的无进展生存期（PFS）仅为1.5~4.2个月，免疫检查点抑制剂治疗BRAF突变NSCLC患者的PFS也只有2.5~5.3个月。而近年来随着“精准医疗”的兴起，肺癌分子靶向药物逐渐成为主要治疗手段之一，为肺癌BRAF突变患者带来了新的希望。

　　在BRAF V600E突变NSCLC患者中，小分子靶向药展现出了良好的治疗前景。临床研究表明，BRAF抑制剂达拉非尼联合MEK抑制剂曲美替尼的治疗方案能够显着延长此类患者的生存期，且安全性可控。据悉，该方案已被NCCN、 ESMO和CSCO等国内外多个指南推荐作为BRAF V600E/V600突变NSCLC的一线治疗选择。

　　达拉非尼联合曲美替尼双靶组合采用全面抑制MAPK的上下游通路的创新机制。达拉非尼是一种选择性BRAF激酶活性抑制剂；曲美替尼是一种可逆的、高选择性MEK1和MEK2激酶活性的变构抑制剂，两者联合应用可以同时抑制BRAF和MEK两个靶点，使病灶得到快速且显着的缓解。

　　全球多中心、开放标签的Ⅱ期试验CDRB436E2201，分别证明达拉非尼作为单药治疗经治患者（队列A）、联合曲美替尼治疗经治患者（队列B）以及联合曲美替尼治疗初治患者（队列C）均具有显着疗效，客观缓解率（ORR）分别为33.0%、63.2%和64.0%，PFS分别为5.5、9.7和14.6个月。根据这个研究美国FDA批准了达拉非尼联合曲美替尼治疗BRAF突变肺癌的适应症。近期，该研究的5年长期生存随访数据还报告了经治和初治患者的5年OS率分别为19%和22%，作为BRAF V600E突变NSCLC第一个长期随访数据，进一步验证了达拉非尼联合曲美替尼对于BRAF V600突变的晚期NSCLC的疗效。真实世界研究GFPC 01-2019则在前瞻性临床试验基础上进一步证实，对于BRAF V600E突变的晚期NSCLC患者，达拉非尼联合曲美替尼是一种有效治疗方式。

　　本次中国适应症获批是基于达拉非尼联合曲美替尼治疗中国人群BRAF突变阳性转移性NSCLC的注册临床研究。研究证实了达拉非尼联合曲美替尼对于BRAF V600E突变的转移性NSCLC具有优异的疗效，研究结果将于近期国际大会报道发布。达拉非尼联合曲美替尼治疗BRAF突变肺癌方案在国内获批是一件振奋人心的事情，使得BRAF V600成为继EGFR、ALK、ROS1之后，成为晚期NSCLC又一个可靶向基因突变，这是肺癌靶向治疗领域又一重要的里程碑。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：达拉非尼(TAFINLAR)联合曲美替尼治疗甲状腺癌的疗效可观？

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