威托克是全球首个获批的高选择性bcl-2抑制剂，目前美国食品药品管理局（FDA）已批准威托克应用于初治和复发难治的慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞白血病（SLL）以及因合并疾病不适合或拒绝接受强诱导化疗或年龄>75岁的新诊断急性髓系白血病（AML）。2020年12月2日，我国国家药品监督管理局（NMPA）批准威托克联合阿扎胞苷用于治疗因合并疾病不适合接受强诱导化疗或年龄≥75岁的AML成年患者。

　　威托克的获批为不适合接受强诱导化疗的AML患者带来了新的希望，但由于获批时间短，目前临床应用经验少，尚缺乏对其临床规范应用和患者管理的相关共识。为进一步提高临床医生对于威托克的规范应用及不良反应管理水平，根据威托克应用现状，结合国外最新的权威指南及循证医学证据，讨论制定本临床指导原则，也将随国内外威托克应用经验的进一步丰富及临床研究的进展而定期进行更新。

　　威托克的作用机制

　　威托克是全球首个具有高亲和性靶向肿瘤细胞凋亡独特作用机制的口服bcl-2抑制剂。已证实AML细胞中bcl-2过表达，它介导肿瘤细胞存活，并与化疗药物的耐药性相关。威托克通过直接与bcl-2蛋白结合，取代并释放促凋亡蛋白Bim、BAX等，释放的游离促凋亡蛋白相互作用，启动凋亡级联反应，导致线粒体外膜的通透性改变，并释放细胞色素C,进一步激活半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶（caspase），导致恶性细胞凋亡。这种以bcl-2蛋白为靶点的作用机制在治疗AML中具有创新性和独特性。

　　临床前研究结果表明，阿扎胞苷可以降低抗凋亡蛋白MCL-1的水平，联合威托克起到协同抗白血病的作用，并且二者联合能够干扰白血病细胞的能量代谢，作用于白血病的干细胞。威托克与BET抑制剂、FLT-3抑制剂等联合亦可协同增强抗白血病活性。此外，由于威托克的这一靶向抗凋亡蛋白bcl-2的独特作用机制，其联合MCL-1、bcl-xL及Bruton酪氨酸激酶（BTK）抑制剂等在多种血液肿瘤中均表现出联合的抗肿瘤疗效。

　　威托克的药代动力学

　　威托克口服吸收比例超过65%，终末半衰期约为23 h,在体内主要经过细胞色素P450 3A4（CYP3A4）代谢，主要代谢产物为M27.威托克最大血药浓度时间（Tmax）为5~8 h,AML患者连续服用威托克单药400 mg/d时，平均0~24 h最大血药浓度（Cmax）为2.34 μg/ml,平均血药浓度-时间曲线下面积（AUC0-24）为38.8 μg·h/ml.在一项威托克联合低强度方案应用于新诊断老年AML患者的疗效暴露分析研究中，威托克与去甲基化药物（HMA）联合使用时，当威托克剂量≤400 mg/d时，随着剂量增加，缓解率升高，随后剂量再增加时缓解率趋于平稳或下降；联合低剂量阿糖胞苷（LDAC）时，未观察到疗效平台期，但随着剂量的不断增加，安全性事件的发生率也不断升高。综合考虑疗效和安全性，联合LDAC时威托克最佳剂量为600 mg/d,联合HMA时的最佳剂量为400 mg/d.

　　威托克与CYP3A抑制剂联合可增加威托克的暴露，当与弱CYP3A诱导剂或抑制剂联用时，无需调整威托克剂量；威托克应避免与中等及强CYP3A诱导剂联用。当中等强度CYP3A抑制剂与威托克联用时，威托克Cmax增加1.4~2.0倍，AUC∞增加2.0~4.9倍；与强CYP3A抑制剂联用时，威托克Cmax增加2.0~2.5倍，AUC∞增加5.8~7.8倍。当与中等及强CYP3A抑制剂联用时，推荐威托克剂量至少分别降低50%和75%。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：威托克/维奈妥拉(VENETOCLAX)治疗成人急性髓系白血病的效果如何？

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