阿伐普替尼(Avapritinib, Ayvakit)是一种I型抑制剂，旨在靶向活性激酶构象;所有致癌激酶都通过这种构象进行信号传导。该药已被证实对胃肠道间质瘤(GIST)相关的KIT和PDGFRA突变具有广泛的抑制作用，包括针对与当前批准疗法耐药相关的激活loop突变的强劲活性。与已批准的多激酶抑制剂相比，阿伐普替尼对KIT和PDGFRA的选择性明显高于其他激酶。2021年6月，FDA根据EXPLORER和PATHFINDER的研究结果，批准了阿伐普替尼用于治疗晚期系统性肥大症的成年患者，包括侵袭性系统性肥大症、伴有血液肿瘤的系统性肥大症，以及肥大细胞白血病患者。

　　1期EXPLORER试验(NCT02561988)招募了86名晚期系统性肥大症患者，其中69人有中心确认的疾病。该试验由两部分组成;在剂量递增部分(n=32)，以每天一次的剂量评估该药物，剂量范围为30毫克至400毫克;在剂量扩展部分(n=54)，他们被给予阿伐普替尼,每天一次的剂量为300毫克或200毫克。试验的主要终点是最大耐受剂量(MTD)、建议的第二阶段剂量(RP2D)和安全性。次要终点包括ORR和肥大细胞负担措施的变化。

　　共有15名患者接受了阿伐普替尼的治疗，剂量小于200毫克，每天一次，21名患者开始用该药治疗，剂量为每天一次，200毫克。此外，43名患者开始使用阿伐普替尼,剂量为300毫克，每天一次，7名患者开始使用阿伐普替尼,剂量为400毫克，每天一次。

　　在53名可评估反应的患者中，该药引起的ORR为75%(95%CI,62%-86%)。值得注意的是，36%的患者经历了血液学完全恢复的CR或部分血液学恢复的CR(CRh)，34%的患者出现了PR.6%的患者在使用阿伐普替尼后出现了临床改善。

　　在一个未接受过midostaurin治疗的患者子集(n=36)中，阿伐普替尼引起的ORR为83%(95%CI,67%-94%)，而在以前接受过该药物的患者子集(n=17)中，ORR为59%(95%CI,33%-82%)。此外，在未接受过midostaurin治疗的患者中，CR/CRh率为44%，而以前接触过该药的患者为18%;在以前接受过该药的患者中，这些比率分别为12%和6%。

　　使用阿伐普替尼的总人口中最常见的毒性包括疲劳(9%)、呕吐(5%)、恶心(3%)、关节痛(3%)、低钾血症(3%)、眩晕(2%)、腹泻(1%)。头发颜色变化(1%)，食欲下降(1%)，便秘(1%)，腹痛(1%)，头痛(1%)，上呼吸道感染(1%)，认知障碍(1%)，失眠(1%)，和尿路感染(1%)。

　　此外，共有62名晚期系统性肥大细胞增多症患者参加了2期PATHFINDER试验(NCT03580655)。4这些患者中的大多数接受了阿伐普替尼,起始剂量为200毫克，每天一次，但有2名患者以100毫克的每日剂量开始用药。试验的主要终点是ORR,次要终点包括AdvSM-症状评估表总症状评分和生活质量的平均基线变化、反应时间、无进展生存期、总生存期、疾病负担措施的变化和安全性。在32名被确定为可评估反应的患者中，中位年龄为68岁(范围为37-85岁)。此外，56%的患者为男性，66%的患者ECOG表现为0或1，53%的患者之前接受过midostaurin,13%的患者之前接受过克拉霉素。

　　在10.4个月的中位随访中，阿伐普替尼诱导的ORR为75%(95%CI,57%-89%;P=1.6x10-9)，其中CRh率为19%，PR率为31%。值得注意的是，25%的患者在使用阿伐普替尼后出现了临床改善。在分析的所有亚组中都观察到了反应，与之前的治疗接触无关。此外，反应的中位时间是2.0个月(范围是0.3-12.2)，并且随着时间的推移而改善。获得CRh的中位时间是5.6个月(范围是1.8-6.1)。在有S/A/R突变的患者亚群中，使用阿伐普替尼达到的ORR为71%(95%CI,44%-90%);在没有这些突变的患者中，使用该药剂的ORR略高，为80%(95%CI,52%-96%)。

　　最常见的严重程度为3级或更高的非血液学毒性，并被确定为与阿伐普替尼有关，包括外周水肿(2%)、眼眶周围水肿(3%)、疲劳(3%)、腹泻(2%)、呕吐(2%)和血碱性磷酸酶增加(2%)。3级或更高的血液学不良反应包括中性粒细胞减少(23%)、血小板减少(15%)、贫血(8%)和白细胞减少(5%)。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：靶向药阿伐普替尼/阿维普替尼(AYVAKIT)用于罕见胃肠道间质瘤的疗效如何？

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