达拉非尼（dabrafenib），商品名Tafinlar,是一种选择性BRAF-V600突变的抑制剂。曲美替尼（trametinib），商品名Mekinist,是一种MEK抑制剂。达拉非尼和曲美替尼分别针对RAS通路中的丝氨酸/苏氨酸激酶家族BRAF和MEK1/2，二者联用时，其在抑制肿瘤生长方面的效果被证明比单药使用效果好。美国FDA先后批准达拉非尼与曲美替尼联用，作为BRAF-V600E/K突变黑色素瘤患者的辅助疗法；以及治疗无法手术切除或扩散至身体其他部位（转移性）、且有BRAF-V600E突变阳性的甲状腺未分化癌（ATC）。除此之外，这两种药物均被批准单药或联用治疗BRAF-V600E/K突变的不可切除或转移性黑色素瘤；联合疗法也被批准用于治疗BRAF-V600E突变阳性的转移性非小细胞肺癌。
黑色素瘤
COMBI-dstudy（NCT01584648）：一项国际，随机，双盲，对照的临床试验，入组423例携带BRAF-V600E/K突变不可切除或转移性黑色素瘤，患者随机分配（1:1），接受曲美替尼（150mg口服，每日两次）联合达拉非尼（2mg口服，每日一次）治疗或曲美替尼（150mg口服，每日两次）联合安慰剂治疗，联合治疗组和曲美替尼单药组的中位总生存期（OS）分别为25.1个月（95％CI:19.2,NR）和18.7个月（95％CI:15.2,23.1）；中位无进展生存期（PFS）分别为9.3个月（95％CI:7.7,11.1）和8.8个月（95％CI:5.9,10.9）；总体缓解率（ORR）分别为66%（95%CI:60%,73%）和51%（95%CI:44%,58%）。
COMBI-vstudy（NCT01597908）：一项国际，随机，双盲，开放标签的临床试验，入组704例携带BRAF-V600E/K突变不可切除或转移性黑色素瘤，患者随机分配（1:1），接受曲美替尼（150mg口服，每日两次）联合达拉非尼（2mg口服，每日一次）治疗或威罗非尼（960mg口服，每日两次）治疗，联合治疗组和威罗非尼组的中位总生存期（OS）分别为未达到（95％CI:18.3,NR）和17.2个月（95％CI:16.4,NR）；中位无进展生存期（PFS）分别为11.4个月（95％CI:9.9,14.9）和7.3个月（95％CI:5.8,7.8）；总体缓解率（ORR）分别为64%（95%CI:59%,69%）和51%（95%CI:46%,56%）。
COMBI-AD（NCT01682083）临床研究：一项国际多中心，随机，双盲，安慰剂对照的临床试验，入组870例具有BRAFV600E/K突变、先前接受过手术切除的III期黑色素瘤患者。患者随机分配（1:1），接受达拉非尼（150mg口服，每日两次）和曲美替尼（2mg口服，每日一次）或安慰剂治疗。在中位随访2.8年后，联合组患者的复发/死亡率较低：38％（n=166），而安慰剂组为57％（n=248）（HR:0.47,95％CI:0.39-0.58,p<0.0001）。接受联合治疗的患者未达到估计的中位RFS,而安慰剂组为16.6个月（95％CI:12.7，22.1）。
甲状腺未分化癌
BRF117019（NCT02034110）临床研究：一项9对列，非随机，开放标签的临床试验，共23例可评估的BRAFV600E突变ATC患者。总体缓解率（ORR）为61%（95%CI:39%,80%），部分缓解率57%，完全缓解率4％。64％的患者缓解持续时间在6个月以上。
非小细胞肺癌
BRF113928（NCT01336634）临床研究：一项国际多中心，三对列，非随机，非比较，开放标签的临床试验，入组93例BRAFV600E突变阳性转移性NSCLC,患者接受达拉非尼（150mg口服，每日两次）和曲美替尼（2mg口服，每日一次）的组合治疗。在这93例患者中，36例未曾接受全身治疗，57例接受至少一种铂类化疗方案并证实有疾病进展，先前接受治疗的患者共有78例接受单药达拉非尼治疗。
在先前治疗组中，总体缓解率（ORR）为63％（95％CI:49％，76％），中位缓解时间（DoR）为12.6个月（95％CI:5.8，不可估计[NE]）。在初始治疗组中，ORR为61％（95％CI:44％，77％），中位DoR尚未成熟，但已知59%治疗有效患者的DOR已经超过6个月。接受单药达拉非尼治疗的患者的ORR为27％（95％CI:18％，38％），中位DoR为9.9个月。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：达拉非尼/泰菲乐(TAFINLAR)在多个癌种中表现出显著的抗癌效果？
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