乳腺癌是一种威胁全世界女性健康的常见恶性肿瘤｡据报道,全球每年新增乳腺癌病例138.4万,每年约有45.8万患者死于乳腺癌,其在欧美国家的发病率列居女性恶性肿瘤首位｡研究表明,全球每年有约3%~10%的新发乳腺癌患者在确诊时即有远处转移,其中接受辅助治疗的早期乳腺癌患者中有约30%~40%的患者发展为晚期乳腺癌。

　　目前,乳腺癌的常规治疗手段有手术治疗､放疗､化疗､内分泌治疗和分子靶向治疗｡其中,分子靶向药物治疗是一种新型有效的治疗方法,包括以血管内皮生长因子(VEGF)､人类表皮生长因子受体2(HER2)及表皮生长因子受体(EGFR)等为靶点的单抗等｡阿哌利西(Alpelisib)由诺华制药研制,是磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)抑制剂,能抑制PI3K酶亚基编码蛋白,靶向乳腺癌的磷脂酰肌醇-3-激酶催化σ亚基(PIK3CA)基因突变,对HR+/HER2-绝经后女性及男性晚期或转移性乳腺癌患者治疗及预后有重大作用,可显著延长乳腺癌患者无疾病生存期｡2019年5月,美国食品药品管理局(FDA)批准阿哌利西上市｡

　　阿哌利西是选择性PI3K抑制剂,对PI3Kα有明显的抑制作用｡在体外和体内模型中,编码PIK3CA的基因发生功能获得性突变,可激活PI3Kα和Akt信号通路､细胞转化和肿瘤生成｡在乳腺癌细胞系中,阿哌利西可抑制PI3K下游靶点(包括Akt)的磷酸化,并在PIK3CA突变的细胞系中表现出活性｡在体内,阿哌利西可抑制PI3K/Akt信号通路,抑制异种移植模型(乳腺癌模型)中的肿瘤生长｡阿哌利西对PI3K的抑制作用可诱导乳腺癌细胞中雌激素受体(ER)转录增加｡在ER阳性､PIK3CA突变的乳腺癌细胞系的异种移植模型中,阿哌利西与氟维司群联用与单用两药相比,显示出更高的抗肿瘤活性｡

　　健康受试者和成年实体瘤患者参与的阿哌利西药代动力学研究中,受试者口服阿哌利西30~450 mg(推荐剂量0.1~1.5倍范围内)后,最大血浆药物浓度(Cmax)和药时曲线下面积(AUC)达稳态的均值与剂量呈正相关｡每日给药后3 d内达到稳态血药浓度｡在SOLAR-1的Ⅲ期临床试验中,口服阿哌利西300 mg,每日1次与食物同服,阿哌利西平均稳态的Cmax与变异系数(CV)为2480 ng/mL和23%,AUC0~24 h为33 224 ng·h·mL-1和21%｡血药浓度达峰的中位时间为2.0~4.0 h｡平均稳态表观分布容积为114 L｡蛋白结合率为89%,与浓度无关｡

　　患者进食高脂高热量膳食时,AUC增加73%,Cmax升高84%;进食低脂高热量膳食,AUC增加77%,Cmax升高145%｡低脂低热量和高脂高热量之间未见AUC显著差异｡阿哌利西主要在肝脏代谢,通过细胞色素(cytochrome P,CYP)酶系(主要CYP3A4)将阿哌利西代谢为BZG791｡患者口服放射性标记的阿哌利西400 mg后,粪便中回收81%的放射性物质,36%为原型,32%为代谢物BZG791,尿中回收14%放射性物质,其中2%为原型,7.1%为代谢物BZG791｡阿哌利西非空腹状态下平均清除率为9.2 L/h,半衰期为8~9 h｡每日给药后的平均蓄积比为1.3~1.5｡如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：阿哌利西/阿培利司(ALPELISIB)改善了PIK3CA突变乳腺患者的预后？

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