靶向治疗一直是HER2阳性乳腺癌患者全身治疗极为重要的组成部分，目前已经批准应用于临床的针对HER2的靶向药物包括曲妥珠单抗及其偶联药物T-DM1、帕妥珠单抗、拉帕替尼、奈拉替尼等。对于晚期（转移性）HER2阳性乳腺癌患者而言，在过去的十年间随着这些靶向药物的应用，这部分患者总的生存期（OS）已经有了显著的提升，但是新发的晚期乳腺癌患者越来越多，且表现出的对HER2单抗耐药的问题日益增加，耐药后的二线以上的治疗亟需解决。

　　此外，中枢神经系统（CNS）转移一直是HER2阳性患者治疗面临的挑战也是导致死亡的主因之一。而帕妥珠单抗及T-DM1在术后辅助治疗对于降低CNS转移意义尚不明确，拉帕替尼目前显示出了对脑转移具有一定的客观反应率和控制率。拉帕替尼是一种可逆的双靶点HER2酪氨酸酶抑制剂（TKI），而奈拉替尼作为一种全新的HER2 TKI，具有结合不可逆，更多作用靶点的特点。奈拉替尼在既往研究中已经被证实对HER2阳性患者的脑转移灶有效，尤其是奈拉替尼的Ⅱ期临床研究提示奈拉替尼联合卡培他滨对未接受拉帕替尼治疗的脑转移患者的总体反应率为49%，对拉帕替尼耐药的患者依然可以取得高达33%的反应率。

　　因此在前两期临床研究之后，最关键的Ⅲ期研究随之而来。Ⅲ期研究又叫“NALA”研究 ，(注册号: NCT01808573)是一项全球多中心、随机开放的临床试验，下面将对NALA研究的方法、结果及临床意义进行详细阐述。

　　NALA 研究纳入了共621例既往接受过≥2种靶向治疗的转移性HER2阳性乳腺癌患者，评估奈拉替尼+卡培他滨(N+C组) vs 拉帕替尼+卡培他滨(L+C) 的疗效性及安全性。

　　研究分为奈拉替尼+卡培他滨(N+C组)和拉帕替尼+卡培他滨(L+C)两个治疗组，所有人员1：1随机入组。N+C组共计307例患者Q1-Q21口服奈拉替尼240mg每天1次，L+C组共计314例患者Q1-Q21口服拉帕替尼1250mg每天1次，两组均同时在Q1-Q14按照750mg/m2的剂量口服卡培他滨每天2次。治疗21天为一个周期，直至疾病进展或者出现无法耐受的毒副反应。主要终点为无进展生存期(PFS)、总生存期(OS)；次要终点为客观缓解率(ORR)、疗效持续时间(DoR)和临床获益率(CBR)、至出现有症状CNS转移需要干预的时间、安全性等。研究数据表明奈拉替尼联合卡培他滨组的疗效不亚于拉帕替尼联合卡培他滨组，甚至在PFS等重要终点数据上更胜一筹并具有显著的统计学差异。

　　奈拉替尼联合卡培他滨组VS 拉帕替尼联合卡培他滨组在延长PFS及OS具有更好的表现。但是只有PFS数值具有统计学差异（可达2.2个月），OS未达到统计学差异。在控制脑转移灶方面，奈拉替尼组相较拉帕替尼组能延迟出现有症状的CNS转移的时间(总体发生率分别为22.8% vs 29.2%）。奈拉替尼联合组与拉帕替尼联合组发生的治疗相关不良事件（TEAEs）相似，发生率最高的不良反应依次为腹泻（83%）、恶心（53.1%）、手足综合征（45.9%）呕吐（45.5%）、食欲下降（35.3%）、便秘（31%）、体重减轻（20%）等。而奈拉替尼组导致的停药事件低于拉帕替尼组（10.9% vs 14.5%）。但值得引起注意的是奈拉替尼组3级以上腹泻发生率明显较高（24.4% vs 12.5%）。

　　来那替尼是一种泛靶点的不可逆的HER2抑制剂，是目前针对HER2药物中靶点最为广泛的小分子口服靶向药物，于2017年被美国FDA批准用于既往接受过曲妥珠单抗辅助治疗的早期HER2阳性乳腺癌成年患者的维持治疗。而针对晚期转移性难治性HER2阳性乳腺癌患者，在来那替尼的Ⅲ期临床研究中，同样是联合卡培他滨，相较于拉帕替尼，来那替尼显示出如下特征：

　　1、来那替尼能显著改善患者的PFS，明显减少死亡风险，并有延长OS的趋势。

　　2、来那替尼对于CNS转移具有更好的控制，能延迟出现有症状需要干预的脑转移事件的发生。

　　3、来那替尼安全性结论同前期研究，相对拉帕替尼，来那替尼严重腹泻发生率更高，更需要引起临床医师的关注。

　　长期以来，拉帕替尼联合卡培他滨一直是难治性转移性HER2阳性乳腺癌患者的标准治疗方案，NALA研究结果为临床医师提供了另一种更强有力的选择。对于HER2阳性转移性乳腺癌患者，脑转移是导致死亡的主要原因之一，而奈拉替尼表现出来的中枢神经系统疾病控制优势具有重要的临床意义。针对奈拉替尼可能导致的严重腹泻问题，此研究设计者一是降低了卡培他滨口服剂量到750mg/m2，二是在治疗开始就加入长效肠道蠕动抑制剂-洛哌丁胺减少腹泻的发生，虽然腹泻发生率依然较高，但总体来说处于可控水平。基于奈拉替尼在NALA研究中的优异表现，FDA于2020年2月批准了奈拉替尼用于既往接受过两种或以上针对HER2靶向治疗的转移性晚期HER2阳性乳腺癌患者，为患者及临床医师提供了一种潜力可观的治疗新选择。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：奈拉替尼/来那替尼(NERATINIB)治疗EGFR 18外显子突变肺癌有何疗效？

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