与目前获批的单克隆抗体PCSK9抑制剂的细胞外抑制不同，Inclisiran可抑制肝细胞内PCSK9的合成。Inclisiran是一种双链siRNA，可利用RNA干扰内在过程并阻断PCSK9的肝细胞生成。

　　Inclisiran进入血液后，首先和N-乙酰半乳糖胺（GaINAc）以及肝细胞膜上的去唾液酸糖蛋白受体（ASGPR）特异性结合，从而进入肝细胞内。Inclisiran进入肝细胞后，则与RNA诱导沉默复合体（RISC）结合，并在反义链的介导下与编码PCSK9蛋白的mRNA结合，抑制PCSK9蛋白的产生。PCSK9蛋白的减少促进LDLR的循环，增加血浆LDL-C的摄取和降解，从而降低血浆LDL-C水平。

　　Inclisiran由The Medicines Company（MDCO）开发，2019年诺华公司（Novartis）以97亿美元收购了该公司，获得了Inclisiran。该药已开展了多项临床试验，针对FH、ASCVD和ASCVD高危人群。在2020年欧洲心脏病学会（ESC）年会上，诺华公布了两项关键III期临床研究ORION-10和ORION-11的汇总数据。两项研究共纳入超过2300名患者，评估Inclisiran降低患者LDL-C的效果。结果显示，在随访治疗超过17个月的ASCVD患者中，Inclisiran疗效的个体间差异性很低。经安慰剂校正后，99%患者的LDL-C水平降低≥30%，较基线平均降低了54.1%，在研究的任何时间点，88.4% Inclisiran治疗的患者LDL-C水平至少降低了50%。其安全性和耐受性与安慰剂相似。同时，在他汀不耐受患者的亚组分析中，Inclsiran在随访的18个月期间可有效降低患者LDL-C水平，且安全性良好。

　　在2021年ESC年会上，研究人员再次公布了他们在ORION-9、ORION-10和ORION-11三项研究中所观察到的Inclisiran在多发性血管疾病（polyvascular disease，PVD）患者中的有效性和安全性。研究人员将杂合子型家族性高胆固醇血症（HeFH）、有ASCVD或类似风险的患者以1：1比例分组，分别在基线、第90天、6个月给予300mg Inclisiran钠制剂（相当于284mg Inclisiran）和安慰剂。在这3454名患者中，470名（13.6%）患有PVD，2984名（86.4%）没有PVD。结果显示，相比安慰剂，从基线到第510天，有PVD患者使用inclisiran后平均降低LDL-C水平48.9%，无PVD患者则为51.5%。

　　目前，大型心血管结局试验已证实了两种单克隆抗体PCSK9抑制剂（阿利西尤单抗、依洛尤单抗）在降低心血管风险方面的作用。Inclisiran所获得的LDL-C 50%的降低幅度，是否能带来心血管终点事件的下降？这个问题将由ORION-4研究来为我们揭晓。ORION-4研究是全球III期临床研究，计划入组15000例ASCVD患者，随访5年，并将以心血管终点事件为观察指标。其结果将有助于确定Inclisiran使用导致的LDL-C降低是否可转化为心血管风险和MACE的降低。如果发现在即将达标的CVD患者中，进行强化降脂治疗较保守降脂治疗可进一步获益，则或有助于解决临床惰性。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：INCLISIRAN/LEQVIO是用于降低低密度脂蛋白胆固醇的小干扰核酸疗法？

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