伊布替尼(I)和维奈克拉(V)可改善CLL的预后，I可清除少量可测量的残留病灶(MRD)，而V单药或联合抗CD20单抗可消除MRD，允许在固定周期内治疗。小型研究表明I和V之间存在协同作用，基于伊布替尼+维奈克拉可诱导大部分患者获得MRD阴性。主要终点为比较I和伊布替尼+维奈克拉之间的MRD清除率。关键次要终点为ORR、CR率和安全性。

　　FLAIR(ISRCTN01844152)是一项Ⅲ期、随机、对照试验，用于根据IWCLL标准需要治疗的既往未经治疗的CLL患者。排除年龄>75岁或17p(del)>20%的患者。2017年7月对FLAIR进行了调整，增加两组I单药治疗和伊布替尼+维奈克拉。I剂量为420 mg/天。对于伊布替尼+维奈克拉，I两个月后加用V，剂量递增至400 mg/天，持续5周。治疗持续时间(DOT)由治疗长达6年的MRD定义。通过流式细胞术集中评估MRD，MRD阴性定义为10,000个白细胞中<1个CLL细胞（IWCLL标准），在随机分组后9个月、12个月和之后6个月在外周血(PB)和骨髓(BM)中进行评估。当PB为MRD阴性时，在3个月后重复进行，然后在3个月后的PB和BM中进行。如果PB和BM为阴性，则计算至MRD阴性的时间（治疗开始至首次MRD阴性PB），DOT为该时间的2倍。最早可停止治疗的时间为随机化后2年。当I组和伊布替尼+维奈克拉组中50%的患者在随机化后2年时进行正式的中期分析，p值<0.005具有统计学显著性。

　　523例患者被随机分配至I或I+V组。研究报告了前274例患者（I[n=138]和I+V[n=136]）的中期分析，患者从2017年7月13日至2019年3月15日从83家英国研究中心随机化后2年。72.3%为男性，中位年龄为63岁（34.3% > 65岁），40.9%为Binet C。256例(93.4%)患者可检测IGHV：48.2%为IGHV未突变（与生殖细胞系的同源性≥98%），45.3%为IGHV突变，9.1%为亚组2。分层FISH检测显示16.1%为11q(del)，19%为12三体，21.9%为正常，36.9%为13q(del)，6.2%失败。所有变量的组间平衡良好。

　　伊布替尼+维奈克拉组中，在24个月内，89/136(65.4%)的BM和97/136(71.3%)的PB达到MRD阴性，而I组没有患者达到MRD阴性(p < 0.0001)。24个月内，伊布替尼+维奈克拉组中IGHV未突变和IGHV突变的BM MRD阴性率分别为51/64(79.7%)和31/55(56.4%)。在随机化后9个月，伊布替尼+维奈克拉组中，49/136例(36%)患者的BM为MRD阴性，56/136例(41.2%)PB为MRD阴性，相比之下，I组中0/138例患者为MRD阴性(p < 0.0001)。第9个月时，伊布替尼+维奈克拉组中120/136例患者(88.2%)达到客观缓解，I组中119/138例患者达到客观缓解(86.2%)(p=0.6157)。9个月时，伊布替尼+维奈克拉组81/136例(59.6%)达到CR，I组11/138例(8%)达到CR(p<0.0001)。伊布替尼+维奈克拉组任何时间的CR率为93.4%。24个月时，伊布替尼+维奈克拉组54/136例(39.7%)因符合MRD停止标准而停药。

　　伊布替尼+维奈克拉组和I组分别有41.5%和38.2%的患者报告了SAE。伊布替尼+维奈克拉组和I组患者的感染SAE发生率分别为14.8% vs 19.9%，心脏SAE发生率分别为11.9% vs 8.1%。伊布替尼+维奈克拉组中6/136例(4.4%)患者报告了实验室TLS，I组未报告。无临床TLS病例。I+V组和I组之间随机化后12个月内最常见的任何等级AE为腹泻（I+V组52.6%，I组29.4%）、贫血(28.9% vs 16.9%)、白细胞减少症(36.3% vs 8.8%)、血小板减少症(23.7% vs 14%)。白细胞减少>10%是唯一的≥3级SAE（27.4% vs 5.1%）。

　　伊布替尼+维奈克拉是一种有效且耐受性良好的联合治疗，在治疗的前2年内，血液(71.9%)和骨髓(65.4%)中的MRD阴性率较高。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：维奈克拉/维那托克(VENETOCLAX)治疗血液肿瘤的效果怎么样？

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