ALK突变被称为非小细胞肺癌（NSCLC）的“钻石突变”，一方面因其突变频率较低，约为3%-7%，如钻石般罕见；另一方面则是因为使用ALK酪氨酸激酶抑制剂（TKI）类药物治疗，疗效出色，许多患者能够实现长期病情控制和生存，凸显了ALK突变的靶向治疗价值，但ALK突变的靶向治疗仍有许多尚未被满足的临床需求。
近期，在我国获批了第三代ALK-TKI劳拉替尼（Lorlatinib），在药物结构设计上独辟蹊径，采用创新的大环酰胺结构，一举解决了多个一代、二代ALK-TKI曾面对的棘手问题，有望改写ALK突变NSCLC一线和后线治疗的格局。
ALK-TKI类靶向药物问世后，逆转了既往ALK突变NSCLC患者的不良预后，让ALK突变真正成为“钻石突变”，但ALK-TKI的临床应用仍有不少问题，例如尽管ALK-TKI已“三代同堂”，但不同TKI的最适患者人群尚不确定；全程管理过程中，应如何应对ALK-TKI的相关并发症；应将患者的共患病纳入全程管理治疗考量等。从患者特点来看，ALK突变的肺癌患者脑转移发生率较高，往往伴有较明显的头痛、呕吐、乏力等脑转移相关症状，对生活质量、认知功能和生存时间有严重影响。在一线治疗时就应优选入脑效果较好的脑型TKI，既往主要指二代ALK-TKI，而三代ALK-TKI劳拉替尼也表现出对脑转移的良好疗效，还能预防或延迟脑转移的发生。
此外，耐药也是靶向治疗时代不可避免的难题，在ALK突变靶向治疗中，G1202R位点突变是较为常见的耐药突变且常伴有复合突变，开发靶向此类耐药突变的新药仍是主要对策；或可借鉴EGFR突变耐药的治疗经验，考虑采用免疫治疗、抗血管生成药物和化疗的联合治疗策略；对MET扩增等旁路耐药机制，则应考虑联用针对相应靶点的药物，以更好地延长患者生存。
各ALK-TKIs的作用机制大体相同，是通过替代ALK融合蛋白上的三磷酸腺苷（ATP）结合位点，阻断ATP与ALK融合蛋白结合，进而阻断下游信号通路，起到抑制癌细胞生存、生长、进展的作用。因此，ALK-TKI与ALK融合蛋白的结合能力，是影响疗效的关键因素，而当前的二代ALK-TKI分子均为长链状结构，并不能完全进入ATP结合口袋。
作为三代ALK-TKI，劳拉替尼在结构上大胆创新，首次采用了更加紧凑的大环酰胺结构。大环酰胺结构使劳拉替尼几乎能完全进入ATP结合口袋中心，提升了与ALK融合蛋白激酶域的亲和力和结合面积，且能柔性结合多个位点，有助于提高抗肿瘤活性，也避免了一代/二代ALK-TKI分子中延伸至溶剂区域的骨架片段，易受G1202R等溶剂前突变影响而导致耐药的问题。劳拉替尼的大环酰胺结构，还使劳拉替尼的分子量更小、亲脂性更强，有利于减少P-糖蛋白（P-gp）的外排作用，增强劳拉替尼穿越血脑屏障的能力，从而有效针对ALK突变患者的脑转移问题，起到治疗脑转移和脑保护的双重作用。
劳拉替尼的药物设计“独具匠心”，也转化为临床研究中的出色表现：2022年美国癌症研究学会（AACR）年会最新公布的临床Ⅲ期CROWN研究随访数据显示，中位随访36.7个月时，劳拉替尼组一线治疗患者的中位无进展生存期（mPFS）尚未达到，3年PFS率达到63.5%，远超对照组克唑替尼的18.9%。
从Kaplan-Meier曲线来看，劳拉替尼组已经呈现与X轴平行的趋势，这意味着部分患者有望实现非常长久的治疗获益，甚至可以说使ALK钻石突变的治疗价值“更上一层楼”；从当前曲线趋势来看，预测劳拉替尼治疗的中位PFS有可能超过60个月，有望实现将晚期肺癌转化为慢性病的目标！
而在治疗脑转移方面，CROWN研究的最新随访数据同样体现出劳拉替尼的瞩目优势：在基线可测量脑转移灶的患者中，劳拉替尼组的颅内完全缓解率达72.2%。劳拉替尼的出色颅内疗效，可能对延缓病情进展、延长患者整体生存期都有重要意义，将有助于劳拉替尼在一线“同时性脑转移”的ALK突变NSCLC患者中，进一步被优选应用。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：洛拉替尼/劳拉替尼(LORLATINIB)在ALK阳性非小细胞肺癌中具有怎样的疗效？
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