Trilaciclib是一款由美国G1 Therapeutics 公司研发的短效、可逆的细胞周期蛋白依赖性激酶(cyclin-dependent kinase,CDK)4/6抑制剂,其商品名为Cosela.Trilaciclib于2021年2月12日通过美国食品药品管理局(Food and Drug Administration,FDA)加速评审上市。与既往在全球范围内上市的其他3款CDK4/6抑制剂Palbociclib、Ribociclib和Abemaciclib适应证不同,Trilaciclib被批准用于预防ES-SCLC成年患者因铂类联合依托泊苷或拓扑替康方案化疗所致的骨髓抑制。
细胞周期是一个高度保守、复杂有序、受到严格调控的过程,分4个阶段。细胞周期各个阶段的顺利进行是细胞增殖的基础,周期蛋白依赖性激酶(cyclin-dependent kinases,CDK)与细胞周期蛋白(cyclin)的结合在其中发挥着重要的调控作用。CDK属于丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶家族,家族成员有CDK1~CDK8.其中,CDK4和CDK6是发挥核心调控作用的关键因子。造血干细胞和淋巴细胞的细胞周期进程同样依赖于CDK4/6的调控,当CDK4/6受到相关药物抑制时,这些细胞就会被阻滞在G1期。如果造血干细胞和淋巴细胞的细胞周期在机体接受细胞毒药物化疗时能被短暂阻滞,可以降低它们因化疗所受的损伤,从而保护患者骨髓及免疫系统。Trilaciclib正是基于此作用机制设计的CDK4/6抑制剂。
NCT03041311是一项全球化、多中心的Ⅱ期临床试验,该试验纳入了105例既往未接受过系统治疗的ES-SCLC成年患者。所有患者在接受依托泊苷、卡铂和阿替利珠单抗(Etoposide/Carboplatin/Atezolizumab,EPA)方案开始化疗之前,按照1:1比例、随机分配至安慰剂组(n=53)和Trilaciclib组(n=52)。结果显示,Trilaciclib组患者第一周期的中性粒细胞减少持续时间(the duration of severeneutropenia,DSN)明显少于安慰剂组(0天vs 4天);Trilaciclib组严重中性粒细胞减少(severe neutropenia,SN)发生率明显低于安慰剂组(1.9% vs 49.1%);降低化疗药物剂量的患者也明显较少(2.1 vs8.5)。另外,Trilaciclib组患者和安慰剂组患者的中位无进展生存期(median progression-freesurvival,mPFS)分别为5.9个月和5.4个月;中位总生存期(median overall survival,mOS)分别为12.0和12.8个月。
虽然两组患者mPFS和mOS数据无显著差异,但研究者通过进一步的T细胞受体免疫测序分析发现,Trilaciclib组患者外周T细胞的克隆性扩增效应明显强于安慰剂组患者。此外,在经E/P/A方案治疗有客观反应的患者中,Trilaciclib组患者的T细胞扩增效应明显强于输注安慰剂患者。由此可见,Trilaciclib不仅能对一线化疗的ES-SCLC患者起到骨髓保护的作用,还可能会增强肿瘤患者化疗时的细胞免疫功能。如有需要,请咨询康必行海外医疗医学顾问:4006-130-650或扫码添加下方微信,我们将竭诚为您服务!点击拓展阅读:科塞拉(TRILACICLIB/COSELA)联合方案治疗三阴性乳腺癌耐受性良好?
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