雷莫芦单抗是人源化单体，靶向血管内皮生长因子受体2（VEGFR-2），与FOLFIRI联合治疗一线贝伐珠单抗+奥沙利铂+氟脲嘧啶进展的转移性结直肠癌（mCRC）。西班牙Noguerido教授在Expert Opin Drug Saf杂志发文，对雷莫芦单抗治疗活性、安全性做了全面总结，表明雷莫芦单抗是有效的二线治疗，毒性与其它血管生成抑制剂相似。

　　治疗mCRC的抗血管生成药物包括贝伐珠单抗、阿柏西普、瑞戈非尼和雷莫芦单抗。贝伐珠单抗是重组人源化单抗，靶向血管内皮生长因子（VEGF），与mIFL一线治疗能改善mCRC治疗反应率（RR）、无进展生存（PFS）和总生存（OS），但OS改善有争议；与FOLFOX二线治疗能改善mCRC的PFS和OS，如一线已应用过贝伐珠单抗，二线治疗时只改善PFS。

　　阿柏西普为重组融合蛋白，能阻止VEGF-A、VEGF-B和胎盘生长因子与其受体结合。VELOUR研究中，与FOLFIRI联合二线治疗mCRC，无论之前是否应用过贝伐珠单抗，明显改善OS、PFS和RR。贝伐珠单抗和阿柏西普毒性相似，高血压是最常见3/4级副反应（AE），发生率20%。严重并发症，如动静脉血栓、肠穿孔、出血频度在2%-10%。目前尚无预测治疗有效的标志，有研究显示，贝伐珠单抗或阿柏西普与化疗联合用于RAS野生型mCRC疗效更优。

　　瑞戈非尼是口服多激酶抑制剂，靶向VEGFR-1、2和3、血管生成素受体、TIE2、KIT、RET、BRAF和血小板衍生生长因子受体、成纤维细胞生长因子受体。主要用于难治性mCRC，一定程度改善OS。除上述血管生成抑制剂毒性外，还存在乏力、低磷、手足综合征和较突出的胃肠道毒性。

　　2010年，Spratlin报道了雷莫芦单抗首个I期研究，确定13mg/kg为最大耐受剂量（MTD），常见AEs包括高血压、腹痛、呕吐、碱性磷酸酶增加、头痛、尿蛋白、呼吸困难和深静脉血栓。另一I期研究显示，雷莫芦单抗有较少肾清除和长半衰期（110-160小时）；患者血中VEGF-A、sVEGFR-1、sVEGFR-2变化与雷莫芦单抗剂量无关；推荐II期研究剂量8mg/kg，q2w和10mg/kg，q3w。

　　一项Ib研究评估8mg/kg雷莫芦单抗+FOLFIRI，q2w二线治疗mCRC，结果显示联合治疗非常有前景，中位PFS达7.3个月，毒性可管理；雷莫芦单抗长半衰期原因与不依赖p450代谢或肾清除有关，主要通过降解为氨基酸和小肽后清除。2014年Garcia-Carbonero报道了雷莫芦单抗+FOLFOX-6，q2w，一线治疗mCRC，中位PFS达11.5个月，客观RR为58%，疾病控制率94%，中位OS为20.4个月，说明雷莫芦单抗增加mFOLFOX-6治疗mCRC的有效性。分析9例患者药代动力学，发现较高sVEGFR-1和VEGF-A及较低VEGF-D，与较长PFS和OS相关，但因标本数量少，无法得出肯定性结论。

　　根据RAISE研究，EMA和FDA批准雷莫芦单抗+FOLFIRI治疗一线贝伐珠单抗+奥沙利铂+氟脲嘧啶进展mCRC。该研究中，8mg/kg雷莫芦单抗+FOLFIRI或安慰剂+FOLFIRI组的中位OS分别为13.3和11.7个月，达主要研究终点，根据患者地域、KRAS状态和一线治疗进展时间分层亦均达研究终点；二组中位PFS分别为5.7和4.5个月，客观RR相似。RAISE研究中，雷莫芦单抗组发生高血压和蛋白尿更多，严重静脉血栓、胃肠道出血或穿孔、肝损伤及动脉血栓二组相似。与其它临床研究相似，虽然化疗加用雷莫芦单抗会增加毒性作用，但通过剂量调整及支持治疗，毒性可控。

　　生活质量（QoL）是RAISE的次要研究终点，结果显示雷莫芦单抗+FOLFIRI组患者的QoL有一过性加重，但QoL评分并无显著差异。近期有研究评估了RAISE研究中雷莫芦单抗有效性的标志，结果表明VEGF-D与生存有关，雷莫芦单抗有效性与较高基线VEGF-D有关，中位OS获益2.4个月，VEGF-D还有预后作用，安慰剂+FOLFIRI组中VEGF-D较高患者的结果更差。

　　一项Ia/b研究评估雷莫芦单抗与其它靶向药物联合，一组CRC采用雷莫芦单抗+merestinib（MET抑制剂），一组套细胞淋巴瘤采用雷莫芦单抗+abemaciclib（CDK4和CDK6选择性抑制剂），主要评估雷莫芦单抗与其它靶向药物联合治疗的安全性。另有一项IIb研究比较TAS-102和TAS-102+雷莫芦单抗，主要研究终点是总生存和安全性。

　　雷莫芦单抗毒性与其它抗血管生成药物相似。RAISE研究报告，雷莫芦单抗组发生3级AEs更多见，但4级AEs、3级腹泻和疲劳并无显著差异。雷莫芦单抗与化疗联合增加中性粒细胞减少、血小板减少、高血压、出血、血栓事件、蛋白尿发生率，多数副作用经剂量调整和支持治疗可控。

　　雷莫芦单抗有着复杂的浓度-效应关系，患者间亦存在药物活性差别。药物基因组学、药代动力学和药效动力学均与治疗获益程度和耐受性相关。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：雷莫卢单抗(RAMUCIRUMAB)治疗晚期结直肠癌的临床数据

　　更多药品详情请访问  雷莫芦单抗  https://www.kangbixing.com/