肿瘤和其他慢性疾病药物治疗的进步，使得免疫力低下的宿主人群增加，进而侵袭性真菌感染（IFI）的发病率逐年增加。据统计，全球每年有超过150万人死于真菌感染。目前，抗真菌药物包括唑类、棘白菌素类、多烯类和氟胞嘧啶等。唑类由于其耐受性良好、副作用小，成为临床上的主要品种。新型三唑类药物艾沙康唑于2015年被FDA批准用于治疗侵袭性曲霉病和毛霉菌病，并于2021年12月于我国获批上市，用于治疗成人侵袭性毛霉病，又于2022年1月获批治疗成人侵袭性曲霉病。

　　下面我们一起来认识一下这个新药。

　　作用机制

　　艾沙康唑通过抑制细胞色素P450（CYP）介导的14α-羊毛甾醇去甲基化，使得真菌细胞膜麦角固醇合成受抑制，毒性中间产物羊毛固醇蓄积，导致了真菌细胞膜结构和功能的紊乱、通透性增加和细胞死亡。艾沙康唑特殊的侧臂结构[N-（3-乙酰氧基丙基）-N-甲基氨基]-羧甲基基团侧链可使三唑环定向与真菌 CYP51蛋白的结合袋接合，从而赋予其较广的抗真菌谱。

　　药代动力学特点

　　艾沙康唑以水溶性前药艾沙康唑硫酸酯的形式静脉或口服给药，给药后，硫酸艾沙康唑迅速被血浆酯酶水解为活性成分艾沙康唑，艾沙康唑在体内分布广泛，与人血浆蛋白高度结合（>99%）；绝对生物利用度为98%，口服与静脉给药剂量相同。与其他三唑类药物不同，艾沙康唑的吸收不受食物摄入、胃酸抑制药物或黏膜炎的影响。

　　在健康受试者中进行的研究证实，在每日高达600mg的剂量范围内，艾沙康唑的药代动力学与剂量成正比。健康受试者口服本品后，活性成分艾沙康唑被吸收并且在单次和多次给药后约2-3小时达到最大血药浓度。Andres等人发现，对于肥胖、<18岁或中度肝功能衰竭的患者，可能需要进行治疗药物监测（TDM）。目前，欧洲白血病感染会议（ECIL-6）指南和美国传染病学会曲霉病指南均不推荐对艾沙康唑进行常规TDM治疗。

　　临床疗效

　　01.侵袭性曲霉病

　　侵袭性曲霉病（IA）占免疫功能低下患者IFI的大多数，死亡率高，一项针对造血干细胞移植（HSCT）患者的研究发现，IA感染患者的总体1年生存率为25.4%。由于治疗IA的药物具有显著的毒性和药物相互作用，使得其治疗选择有限。SECURE试验发现艾沙康唑对IA的疗效不劣于伏立康唑。另一项回顾性研究发现，与接受伏立康唑治疗慢性肺曲霉病的患者相比，接受艾沙康唑治疗的患者不良事件显著减少。此后在美国、英国和瑞典进行了成本效益研究，结果显示，与伏立康唑相比，艾沙康唑可节省成本，包括药物成本、不良事件成本和再入院率。ECIL-6和欧洲临床微生物学和传染病学会/欧洲医学真菌学联合会的当前指南推荐伏立康唑或艾沙康唑作为血液系统恶性肿瘤患者IA的一线治疗。

　　02.侵袭性毛霉病

　　侵袭性毛霉病（IM）是一种罕见的疾病，主要发生在免疫功能低下的患者中，这些患者一旦感染死亡率高达90%，因此及时诊断和治疗是非常重要的。目前用于治疗的毛霉菌的抗真菌药物主要是两性霉素B和泊沙康唑，这两种药物都有显著的毒性和不良事件相关性。VITAL研究发现，艾沙康唑在IM的治疗中耐受性良好，7例患者能够将治疗时间延长至6个月以上。据此，FDA批准了艾沙康唑用于IM。

　　03.侵袭性曲霉病

　　在美国，侵袭性念珠菌病（IC）的发病率近年显著增加，死亡率估计约为40%。在念珠菌血症患者中，从静脉注射过渡到口服治疗的患者中，艾沙康唑组的成功率为82.6%，卡泊芬净组为77.5%。这一发现支持使用艾沙康唑治疗IC的有力证据。

　　药物相互作用和不良事件

　　与唑类中的其他抗真菌药物相比，艾沙康唑耐受性和副作用良好。最常见的副作用包括恶心、呕吐和腹泻，症状通常可耐受，不需要停止治疗。艾沙康唑可发生肝毒性，治疗时应监测肝酶，但与其他常用的三唑相比，其发生率较低。在SECURE试验中，与伏立康唑组相比，艾沙康唑组的药物相关性肝毒性发生率较低（2% vs 10%）。与其他三唑类药物相比，艾沙康唑可导致剂量依赖性QTc缩短。一篇评估26例成年患者QTc间期变化的论文发现，24例患者的平均区间间隔降低7.4±5.8%。除家族性QTc缩短综合征患者应避免使用艾沙康唑外，QTc间期缩短的临床意义尚不清楚。

　　艾沙康唑是CYP3A4的底物，应避免联合使用其他抑制或诱导该酶的药物。可导致艾沙康唑水平升高的抑制剂包括酮康唑、大剂量利托那韦；可导致艾沙康唑水平降低的诱导剂包括长效巴比妥类药物、利福平和卡马西平。艾沙康唑同时是CYP3A4的中度抑制剂，引起西罗莫司、他克莫司、环孢素、地高辛等药物水平升高。Van Kieu等人评估了HSCT患者中艾沙康唑对他克莫司/西罗莫司血药浓度的影响程度，发现浓度/剂量比小幅上升。如果同时给予艾沙康唑，应监测这些药物的血清水平。

　　与其他抗真菌药物相比，艾沙康唑具有许多优点，包括广谱抗真菌活性、可预测的药代动力学以及较少的不良反应。尤其对于血液系统恶性肿瘤伴IA患者，艾沙康唑是伏立康唑的绝佳替代药物。对于难治性IM和不能耐受泊沙康唑的患者，艾沙康唑也是一个合理的选择。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：抗真菌药物艾沙康唑(CRESEMBA/ISAVUCONAZOLE)在临床研究中的治疗特点是什么？

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