前不久，肺癌领域备受关注的“钻石突变”——间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性小细胞肺癌（NSCLC）迎来两件大事。其一，ALK阳性NSCLC迎来了新药：新一代ALK-酪氨酸激酶抑制剂（TKI）劳拉替尼获得中国国家药品监督管理局（NMPA）批准，单药用于ALK阳性的局部晚期或转移性NSCLC患者的治疗，给中国ALK阳性NSCLC患者带来了更多治疗选择。其二，一项新的记录被创造：在刚刚结束的2022年美国癌症研究学会（AACR）肿瘤年会上公布了劳拉替尼一线治疗ALK阳性NSCLC的Ⅲ期临床试验CROWN研究的最新随访结果，其超过三年的一线中位无进展生存期（PFS）及较高的颅内（IC）活性开创了ALK领域一线治疗的新纪录。
劳拉替尼究竟为何有着如此优异的成绩，CROWN研究的意义何在，劳拉替尼将对ALK阳性NSCLC的治疗格局产生怎样的影响，为临床实践者和患者带来哪些切实的改变。
虽然同样是ALK-TKI，但各种ALK-TKI从结构开始便大有不同，这也从根源上导致了AlK-TKI疗效的不同。
一代ALK-TKI克唑替尼，在疗效方面有一定的局限性，其激酶抑制力不足，进而导致PFS结果不够出色。与之相比，二代ALK-TKI虽然延长了PFS，但在脑转移患者中的疗效仍有待进一步提高；且与一代ALK-TKI耐药情况不同的是，二代ALK-TKI耐药更多表现为基因突变性耐药，且耐药普更为广泛，耐药后更为难治，后续治疗效果有限。
为了探索疗效更优、入脑效果更好，同时可以解决二代ALK-TKI耐药的药物，三代ALK-TKI劳拉替尼应运而生。与前两代ALK-TKI不同的是，劳拉替尼在药物结构上进行了大胆的创新，引入了大环酰胺结构。与无环类化合物相比，大环结构更紧凑，增加了埋藏面积，几乎可以完全进入 ATP 结合位点的口袋中心。从结构上看，劳拉替尼紧凑的大环酰胺结构，以及更小的分子量，提高了抗肿瘤活性、抗耐药活性和中枢神经系统（CNS）穿透性，且IC50值更低，抑制性和选择性更强。此外，与一代/二代ALK-TKI相比，劳拉替尼优化了亲脂性，减少了 P-糖蛋白（P-gp）的外排作用，且劳拉替尼不是 P-gp 的底物，血脑屏障透过率高，能够更有效地控制颅内病灶。
无限生机，创造奇迹——CROWN研究中位PFS创ALK领域新纪录！
劳拉替尼的大环酰胺结构优势在CROWN研究得到了很好的验证。CROWN研究[3]是一项国际多中心、随机、Ⅲ期研究，目前仍在进行中，共纳入296例既往未经治疗的晚期ALK阳性NSCLC患者，全部患者按1:1的比例随机分组接受劳拉替尼（100mg QD；n=149）或克唑替尼（250 mg BID；n=147）治疗，同时按照是否存在中枢神经系统（CNS）转移及不同种族对患者进行分层。该研究的主要终点为盲态独立中心评估（BICR）的PFS。
虽然目前CROWN研究中劳拉替尼的一线中位PFS结果尚未达到，但已突破性延长至36.7个月以上，而克唑替尼组的一线中位PFS仅为9.3个月。此外，结合当前各二/三代ALK-TKI已发表的一线中位PFS数据来看，目前各二代ALK-TKI经BICR评价的一线治疗的中位PFS约为25个月左右，而三代ALK-TKI劳拉替尼的一线中位PFS在超过36.7个月的同时，PFS曲线并未见下行趋势，尚不可估量，实现了ALK一线治疗的新突破。
从另一个角度分析，在CROWN研究中，劳拉替尼与克唑替尼的中位PFS风险比（HR）值为0.27。从HR值来看，PFS的HR值越小，意味着治疗组相对于对照组的PFS获益程度越高，因此，HR值的高低可在一定程度上反应不同ALK-TKI的PFS的获益程度。与克唑替尼相比，劳拉替尼能够使ALK阳性NSCLC患者疾病进展或死亡的风险下降了73%，这一数据是目前上市ALK-TKI中最优数据，体现了劳拉替尼卓越的疗效。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：劳拉替尼/洛拉替尼(LORLATINIB)在ALK阳性晚期非小细胞肺癌患者中的疗效如何？
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